Etiología y procesos de fondo
La gran mayoría de los casos de la enfermedad están relacionados con carcinógenos exógenos. Los factores genéticos como causa independiente desempeñan un papel solo en situaciones aisladas. El factor geográfico ejerce una enorme influencia en la incidencia.
Un papel especial en la morfogenética del cáncer periférico corresponde a la neumoesclerosis de cualquier etiología. Por primera vez, la relación entre el tumor y la cicatriz fue descrita por C. Friedrich (1939) utilizando como ejemplo la neumoesclerosis tuberculosa. El tejido cicatricial actúa como un proceso problastomatoso (de fondo).
Mecanismos de carcinogénesis en la cicatriz:
- Depósito: acumulación de carcinógenos exógenos y endógenos.
- Alteraciones genéticas: activación de protooncogenes (ras, fos, bcl-2) y pérdida de antioncogenes (p53).
- Modificación del microentorno: formación de hipoxia local, inmunodepresión y disociación de los contactos intercelulares.
- Reorganización de la matriz: en la zona de la cicatriz se acumula colágeno tipo III (característico del tejido embrionario y de la fase de regeneración) y disminuye la cantidad de colágeno tipo I maduro. Esto altera el equilibrio entre la proliferación y la diferenciación del epitelio.
Patogenia general y morfogénesis
La carcinogénesis en los pulmones es el resultado de la alteración de los procesos de división, maduración y muerte celular programada (apoptosis). El evento clave siempre es el daño en el ADN de la célula epitelial (aberraciones cromosómicas y mutaciones).
Secuencia de los cambios tisulares: Focos de hiperplasia $\rightarrow$ Metaplasia $\rightarrow$ Displasia (neoplasia intraepitelial) $\rightarrow$ Cáncer.
La patogenia presenta características específicas según la localización:
- Cáncer central (bronquios principales): Los carcinógenos ingresan con el aire inspirado. Estos destruyen el barrera mucociliar y dañan las células de la capa basal. Esto conduce a la metaplasia escamosa, displasia y posterior transformación maligna.
- Cáncer periférico (bronquios pequeños, alvéolos): Las toxinas ingresan no solo por vía aerógena, sino también a través del torrente sanguíneo o linfático. Sin embargo, las concentraciones de sustancias aportadas únicamente por vía hematógena o linfática por lo general no son suficientes para inducir un tumor; se requiere una combinación de factores.
Papel de los oncogenes celulares
En el desarrollo del cáncer de pulmón, cuatro familias de oncogenes (myc, ras, bcl, erb-B) son críticamente importantes. Determinan el perfil del tumor, lo cual es necesario para el diagnóstico y la selección de la terapia dirigida.
- Familia myc (c-myc, L-myc, N-myc): son genes de respuesta inmediata. Codifican proteínas que inducen la proliferación y suprimen la diferenciación. La amplificación de c-myc se encuentra en diversas formas de cáncer (10–25%), mientras que la expresión de L-myc y N-myc es característica exclusiva de los tumores neuroendocrinos. En el carcinoma microcítico, la actividad de estos genes se correlaciona de manera fidedigna con el tamaño del tumor y la presencia de metástasis.
- Familia ras: responsables de la transmisión de señales de crecimiento (síntesis de la proteína p21). Las mutaciones de K-ras son exclusivas del cáncer no microcítico (hasta un 30% en el adenocarcinoma). Se detectan ya en la etapa precancerosa (hiperplasia atípica) y en el tejido circundante, conformando un «campo de carcinogénesis».
- Familia bcl-2: reguladores de la apoptosis. El destino de la célula depende del equilibrio. Los factores proproliferativos (bcl-2, bclXL) bloquean la apoptosis, mientras que los proapoptóticos (bax, bclXS) la activan. Un desplazamiento en este equilibrio determina la dirección del crecimiento tumoral.
Genes supresores de tumores
En condiciones normales, los genes supresores (como p53 y Rb) bloquean la proliferación de células con genoma dañado y activan la apoptosis. El gen supresor mutado es recesivo, por lo que para el desarrollo del cáncer se requiere el daño de ambos alelos (por ejemplo, la mutación de un alelo y la deleción del otro). Estos cambios ocurren en las etapas más tempranas.
El gen p53 es el gen que se altera con mayor frecuencia durante el crecimiento tumoral:
- Tipo «salvaje» (normal): actúa como factor de transcripción. Regula la transición de la célula de la fase G1 a la fase S, se encarga de la reparación del ADN y del inicio de la apoptosis. Interactúa con las proteínas p21, Mdm2, bax.
- Tipo mutado: cambia su conformación, se acumula en los núcleos (se detecta mediante inmunohistoquímica) y comienza a actuar como oncogén, estimulando la división celular. Induce la formación de anticuerpos específicos en sangre.
La acumulación de p53 mutante en el estado precanceroso predice de manera fidedigna el desarrollo del tumor. Sin embargo, alrededor del 50% de los casos de cáncer de pulmón se desarrollan sin mutación del p53, lo que indica la existencia de vías moleculares de carcinogénesis alternativas.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué riesgos laborales específicos se consideran factores exógenos en el desarrollo del cáncer de pulmón?
Entre los factores exógenos en el desarrollo del cáncer de pulmón se encuentran los siguientes carcinógenos laborales:
- asbesto;
- radón;
- arsénico;
- cromo;
- níquel;
- cadmio;
- hidrocarburos aromáticos policíclicos;
- combustible diésel.
¿Cuáles son las principales etapas de la metástasis linfática del cáncer de pulmón?
La metástasis linfática del cáncer de pulmón ocurre predominantemente en las etapas iniciales e incluye las siguientes fases:
- primera etapa: afectación de los ganglios linfáticos regionales de la raíz pulmonar, incluidos los ganglios broncopulmonares y peribronquiales;
- etapas subsiguientes: metástasis en los ganglios linfáticos bifurcacionales, paratraqueales, mediastínicos y cervicales, incluidos los supraclaviculares;
- en caso de una mayor diseminación, es posible el desarrollo de carcinomatosis pulmonar, pleural y peritoneal.
Para recordar la relación entre genes y tipos de cáncer: las mutaciones de K-ras son características del cáncer de células grandes / no microcítico (adenocarcinoma), mientras que los genes L-myc y N-myc son marcadores del cáncer neuroendocrino (microcítico).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es el papel de la neumoesclerosis en el desarrollo del cáncer de pulmón?
La cicatriz actúa como un fondo problastomatoso. En ella se depositan carcinógenos, surge hipoxia, se alteran las uniones intercelulares y se acumula colágeno tipo III «embrionario», lo que conduce a un desequilibrio en la proliferación epitelial.
¿Cómo se produce la inactivación de los genes supresores?
El gen supresor mutado es recesivo en relación con el normal. Para la pérdida de la función protectora de la célula, se requiere el daño de ambos alelos del gen (por ejemplo, la mutación de uno y la pérdida del otro).
¿Siempre se detecta una mutación del gen p53 en el cáncer de pulmón?
No, alrededor del 50% de los tumores pulmonares se desarrollan sin la mutación de p53. En estos casos operan otros mecanismos moleculares de inactivación de los genes supresores.
¿Cuál es la diferencia en la patogenia del cáncer central y del periférico?
En el cáncer central, los carcinógenos ingresan únicamente con el aire, dañando la capa basal de los bronquios principales. En el cáncer periférico, las toxinas pueden transportarse a los bronquios pequeños y alvéolos tanto por vía aerógena como a través del torrente sanguíneo o linfático.
Qué más repasar sobre el tema
- Diferencias morfológicas entre la metaplasia escamosa y la displasia del epitelio bronquial
- Mecanismos de interacción de la proteína p53 con los reguladores del ciclo celular (p21, Mdm2, bax)
- Bases de la terapia dirigida ante la detección de mutaciones en K-ras
- Características de la expresión de los oncogenes de la familia erb-B en los tumores pulmonares
- Hiperplasia atípica adenomatosa como estado precanceroso
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