Estructura química y biosíntesis
La hormona se sintetiza en las células B (células $\beta$) de los islotes de Langerhans del páncreas. El proceso ocurre en el aparato de Golgi e incluye varias etapas:
- Formación de la preproinsulina.
- Conversión en proinsulina, una cadena polipeptídica larga y única donde las futuras cadenas A y B están conectadas por un péptido C de unión (proteína C).
- Maduración mediante proteólisis: las enzimas escinden el péptido C en los sitios de unión (que contienen residuos apareados de arginina y lisina).
La molécula madura consta de dos cadenas: la cadena A (21 residuos de aminoácidos) y la cadena B (30 residuos). La estructura espacial está rígidamente estabilizada por enlaces disulfuro entre residuos de cisteína: dos intercatenarios y uno intracatenario (dentro de la cadena A). La hormona activa ya lista se empaqueta en gránulos y se libera por exocitosis.
Fisiología de la secreción
En condiciones normales, la secreción tiene un carácter pulsátil con un intervalo de 15 a 30 minutos. El principal estímulo para la liberación de la hormona es el aumento de los niveles de glucosa en sangre.
Cascada molecular en la célula $\beta$:
- La glucosa penetra en la célula a través del transportador independiente de insulina GLUT-2.
- Durante el metabolismo de la glucosa, la concentración intracelular de energía en forma de ATP aumenta drásticamente.
- El exceso de ATP bloquea los canales de potasio dependientes de ATP, lo que detiene la salida de iones $K^+$ y causa la despolarización de la membrana celular.
- La despolarización abre los canales de calcio dependientes de voltaje. Los iones $Ca^{2+}$ se precipitan hacia el citoplasma según su gradiente de concentración.
- El aumento de los niveles de calcio desencadena la exocitosis de las vesículas con la hormona lista hacia el torrente sanguíneo.
Además, la producción está estimulada por el sistema nervioso parasimpático (a través de los receptores colinérgicos $M_3$), los aminoácidos y las incretinas (por ejemplo, GLP-1). El sistema simpático (a través de los adrenorreceptores $\alpha_2$) y la somatostatina, por el contrario, inhiben la increción.
Farmacodinámica y aparato receptor
La insulina ejerce un marcado efecto anabólico: estimula la síntesis de proteínas, grasas y glucógeno. Su efecto principal es el hipoglucemiante (reducción del azúcar en sangre).
La hormona actúa a través de un receptor específico en la membrana de las células Diana. El receptor consta de dos subunidades $\alpha$ (externas, que se unen al ligando) y dos subunidades $\beta$ (transmembrana). La unión de la molécula a las subunidades $\alpha$ provoca la autofosforilación de las subunidades $\beta$. El complejo se sumerge en el citoplasma (endocitosis), desencadenando una cascada de reacciones:
- Vía de transporte: se estimula la síntesis y el movimiento hacia la membrana de las proteínas transportadoras GLUT-4, que aseguran la captación de glucosa por parte del tejido adiposo y del tejido muscular estriado (mediante difusión facilitada).
- Vía metabólica: se activan las enzimas intracelulares. La hexocinasa fosforila la glucosa, «atrapándola» dentro de la célula. La piruvato cinasa y la fosfofructocinasa potencian la glucólisis, mientras que la glucógeno sintasa desencadena la formación de reservas de glucógeno.
Nota: El cerebro recibe glucosa independientemente de la insulina a través del transportador GLUT-1.
Preparados de insulina en la práctica clínica
En la diabetes mellitus tipo 1 (insuficiencia absoluta), los medicamentos se recetan de por vida. En la diabetes tipo 2 (insuficiencia relativa), se utilizan si los agentes sintéticos orales son ineficaces o en casos graves.
Históricamente se utilizaban insulinas animales (porcina, bovina), pero debido a las impurezas proteicas (proinsulina, glucagón) a menudo provocaban alergias. Hoy en día, el estándar son los preparados de insulina humana recombinantes (de ingeniería genética). Se administran exclusivamente por vía parenteral.
Clasificación según la duración de la acción:
- De acción rápida: empiezan a actuar a los 30 min, duración total de 4–6 horas. Se utilizan para el tratamiento sistemático y el alivio del coma diabético (se permite la administración intravenosa).
- De duración intermedia: actúan durante 8–12 horas.
- De acción prolongada: el efecto dura 20–30 horas.
Para crear formas prolongadas, la hormona se precipita con protamina o se añaden iones de zinc. Las suspensiones obtenidas crean un «depósito» subcutáneo, a partir del cual la sustancia se absorbe gradualmente. Importante: ¡está estrictamente prohibido administrar suspensiones por vía intravenosa!
Efectos secundarios y situaciones de emergencia
El principal peligro durante la insulinoterapia es la hipoglucemia, que se produce por una sobredosis del fármaco o una ingesta insuficiente de carbohidratos con los alimentos. La forma grave progresa a coma hipoglucémico (pérdida de conciencia, convulsiones, insuficiencia cardiovascular).
Para proporcionar atención de emergencia en caso de coma, se administran por vía intravenosa de 20 a 40 ml de solución de glucosa al 40% (el volumen máximo permitido es de 100 ml). Otros efectos secundarios incluyen reacciones alérgicas y lipodistrofias locales (trastornos del tejido adiposo en los sitios de inyecciones frecuentes).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué análogos de insulina humana recombinantes de acción ultrarrápida existen en la actualidad?
Los análogos modernos de insulina de acción ultrarrápida están representados por moléculas químicamente modificadas que no forman agregados en solución. Estos incluyen:
- Insulina lispro: una modificación con inversión de la secuencia de aminoácidos en las posiciones 28 y 29 de la cadena B.
- Insulina asparte: un análogo que previene la formación de dímeros y hexámeros.
- Insulina glulisina: un fármaco con un principio de acción similar.
Estos preparados permanecen en forma monomérica, lo que garantiza su rápida absorción. El inicio de su acción se observa a los 5–15 minutos, y la duración total del efecto es de 4–5 horas.
¿Cuál es el algoritmo completo de asistencia médica en el coma hipoglucémico grave?
La asistencia médica en el estado hipoglucémico grave consiste en la administración intravenosa de emergencia de una solución hipertónica de glucosa. El algoritmo paso a paso completo para la salida del coma hipoglucémico grave no se presenta en los materiales. El diagnóstico de la afección fuera del hospital es difícil debido a su rápido desarrollo, por lo que para verificar el diagnóstico es importante contar con la tarjeta del paciente con diabetes mellitus. En el laboratorio, la patología se confirma mediante un nivel reducido de glucosa en sangre con una densidad urinaria normal y la ausencia de glucosa y acetona en la misma.
¿Cuáles son las indicaciones clínicas absolutas para la prescripción de insulinoterapia en la diabetes mellitus tipo 2?
Los materiales indican las siguientes bases para la prescripción de insulinoterapia en la diabetes mellitus tipo 2:
- ineficacia de los fármacos orales sintéticos o falta de resultado al utilizar dosis altas de los mismos;
- síntomas pronunciados de descompensación del metabolismo de los carbohidratos;
- ausencia de una reducción de la HbA1c de al menos un 1,5% o de la consecución del nivel objetivo después de 3–6 meses de terapia con una combinación de 2 o 3 fármacos;
- planificación del embarazo y período de gestación en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Para recordar la cascada de secreción en la célula $\beta$, ayudará la cadena GAC-DCE: Glucosa entró $\rightarrow$ ATP aumentó $\rightarrow$ Canal de potasio se cerró $\rightarrow$ Despolarización de la membrana $\rightarrow$ Canal de calcio se abrió $\rightarrow$ Exocitosis de insulina.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los preparados de insulina no se fabrican en comprimidos?
La insulina tiene una naturaleza polipeptídica. Al tomarse por vía oral, es completamente destruida por las enzimas del tracto gastrointestinal hasta convertirse en aminoácidos inactivos, sin llegar a alcanzar el torrente sanguíneo sistémico.
¿Cuál es la diferencia entre los transportadores GLUT-1, GLUT-2 y GLUT-4?
El GLUT-1 proporciona la nutrición basal del cerebro y es independiente de la insulina. El GLUT-2 funciona como un sensor del nivel de azúcar en las células $\beta$ del páncreas. El GLUT-4 es un transportador dependiente de insulina que capta la glucosa en los músculos y el tejido adiposo solo cuando los receptores son estimulados por la hormona.
¿Se pueden administrar insulsas prolongadas por vía intravenosa para un efecto rápido?
Absolutamente no. Las formas prolongadas son suspensiones amorfas o cristalinas (con la adición de zinc o protamina). Se administran únicamente por vía subcutánea o intramuscular. Por vía intravenosa solo se permite administrar preparados de acción rápida.
Qué más repasar sobre el tema
- El papel del péptido C en el diagnóstico de la función incretora del páncreas
- Grados de purificación de las insulinas animales: preparados monopico y monocomponentes
- Patogenia de la cetoacidosis diabética y de las angiopatías diabéticas
- Influencia del sistema nervioso vegetativo sobre la secreción de los islotes de Langerhans
- Diferencias entre la insuficiencia de insulina absoluta y relativa
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