Clasificación y fisiología de las incretinas
Las incretinas actúan como estimulantes naturales de la increción de insulina endógena. Son liberadas por las células del intestino delgado inmediatamente después de las comidas y potencian la secreción de insulina estimulada por la glucosa.
El grupo farmacológico comprende dos direcciones principales:
- Agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1): incluyen fármacos como la exenatida.
- Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4): entre ellos se encuentra la saxagliptina.
Las incretinas en sí están representadas por el GLP-1 (compuesto por 30 aminoácidos) y el GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). En el organismo son degradadas rápidamente por la enzima DPP-4, una serina peptidasa que escinde la alanina.
Mecanismo de acción molecular
A nivel celular en las células $\beta$ del páncreas se desencadena una compleja cadena de señales:
- Las moléculas se unen a los receptores de GLP-1 en la membrana celular.
- Se activa la adenilato ciclasa, lo que pone en marcha la proteína quinasa A, así como la fosfolipasa C, que activa la proteína quinasa C.
- Las enzimas resultantes bloquean los canales de $K^+$ dependientes de ATP.
- Se produce un efecto electrofisiológico: despolarización de la membrana celular.
- Se abren los canales de calcio y los iones de $Ca^{2+}$ fluyen hacia el interior celular, estimulando la síntesis y secreción de insulina.
Exenatida: características del primer agonista de GLP-1
El fármaco se obtiene a partir de la glándula salival del monstruo de Gila (*Gila Lizard*), presentando una homología estructural del 52% con el GLP-1 humano.
- Farmacodinámica: activa predominantemente la fase de secreción de insulina dependiente de glucosa. Dado que la secreción se desacelera al caer los niveles de glucosa, el riesgo de hipoglucemia sigue siendo bajo.
- Uso: se administra por vía subcutánea a dosis de 5–10 mcg dos veces al día, habitualmente en combinación con metformina o sulfonilureas.
- Farmacocinética: la concentración máxima se alcanza a las 2 horas, la $T_{1/2}$ es de 2,4 horas y la eliminación se produce mediante filtración glomerular.
Inhibidores de la DPP-4 y farmacocinética de la saxagliptina
Los fármacos de este subgrupo bloquean la serina peptidasa DPP-4, previniendo la degradación de las incretinas endógenas (GLP-1 y GIP). Esto incrementa su concentración plasmática de 2 a 3 veces y potencia el efecto hipoglucemiante.
Tomando como ejemplo la saxagliptina, su perfil farmacocinético es el siguiente:
- La biodisponibilidad por vía oral es del 75%.
- El metabolismo se lleva a cabo en el hígado con la formación de un metabolito activo.
- La excreción se realiza principalmente por vía renal.
- El periodo de semivida de la sustancia original es de 2,5 horas, y el del metabolito activo, de 3,1 horas. El fármaco se prescribe 1 vez al día.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué fármacos pertenecen al grupo farmacológico de los inhibidores de la DPP-4?
El grupo farmacológico de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4), también conocidos como gliptinas, incluye los siguientes fármacos:
- Saxagliptina: se metaboliza en el hígado dando lugar a un metabolito activo, se excreta principalmente por vía renal y se administra 1 vez al día.
- Gozogliptina: se emplea a una dosis diaria de 20–30 mg, con una pauta de administración de 1 vez al día y una duración de acción de 24 horas.
- Evogliptina: se prescribe a una dosis diaria de 5 mg 1 vez al día, con una duración de acción de 24 horas.
¿Qué efectos secundarios son característicos de la exenatida?
La exenatida se caracteriza por efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal. Entre las principales manifestaciones se encuentran:
- Náuseas: se observan en el 20–30% de los pacientes.
- Vómitos: surgen como consecuencia del mecanismo de acción específico del fármaco.
Estos trastornos dispépticos se deben a la estimulación de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) en el cerebro (en el area postrema), así como al retraso en el vaciamiento gástrico.
El GLP-1 protege al páncreas: se une al receptor, activa la adenilato ciclasa con PKA, cierra el potasio, abre el calcio... ¡y la insulina entra en escena!
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la principal enzima que degrada las incretinas naturales en el organismo?
Las incretinas naturales (GLP-1 y GIP) son degradadas por la enzima dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4), que es una serina peptidasa y actúa escindiendo la alanina.
¿Por qué se producen náuseas y vómitos durante el uso de exenatida?
Los efectos secundarios gastrointestinales están relacionados con dos factores: la estimulación de los receptores de GLP-1 en la región cerebral del área postrema y el retraso en el vaciamiento gástrico.
¿En qué consiste la característica farmacodinámica de la exenatida respecto a la hipoglucemia?
La exenatida activa predominantemente la fase de secreción de insulina dependiente de glucosa. Cuando los niveles de glucosa en sangre disminuyen, la secreción se desacelera, lo que garantiza un bajo riesgo de desarrollar hipoglucemia.
Qué más repasar sobre el tema
- Diferencias estructurales entre la exenatida y el GLP-1 humano y su repercusión en la resistencia enzimática
- El papel del área postrema en el desarrollo de trastornos dispépticos
- Características de la terapia combinada con incretinomiméticos y metformina
- Vías metabólicas de la saxagliptina y formación de sus metabolitos activos
- Comparación de las vías de excreción de los agonistas de GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4
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