Etiologia e patogenia do câncer de pulmão

Etiologia e processos de fundo

A grande maioria dos casos da doença está associada a carcinógenos exógenos. Os fatores genéticos como causa independente desempenham um papel apenas em situações isoladas. O fator geográfico exerce uma influência enorme sobre a incidência.

Um papel especial na morfogênese do câncer periférico é desempenhado pelo pneumosclerose de qualquer etiologia. Pela primeira vez, a associação do tumor com uma cicatriz foi descrita por C. Friedrich (1939) usando o pneumosclerose tuberculoso como exemplo. O tecido cicatricial atua como um processo problastomatoso (de fundo).

Mecanismos de carcinogênese na cicatriz:

• Deposição: acúmulo de carcinógenos exógenos e endógenos.
• Alterações genéticas: ativação de proto-oncogenes (ras, fos, bcl-2) e perda de antioncogenes (p53).
• Alteração do microambiente: formação de hipóxia local, imunodepressão e rompimento das junções intercelulares.
• Remodelação da matriz: na zona da cicatriz, há acúmulo de colágeno tipo III (característico do tecido embrionário e da fase de regeneração) e redução da quantidade de colágeno tipo I maduro. Isso perturba o equilíbrio entre a proliferação e a diferenciação epitelial.

Patogênese geral e morfogênese

A carcinogênese pulmonar é o resultado de distúrbios nos processos de divisão, maturação e morte celular programada (apoptose). O evento chave é sempre a lesão do DNA da célula epitelial (aberrações cromossômicas e mutações).

Sequência de alterações teciduais: Focos de hiperplasia $\rightarrow$ Metaplasia $\rightarrow$ Displasia (neoplasia intraepitelial) $\rightarrow$ Câncer.

A patogênese apresenta características específicas dependendo da localização:

1. Câncer central (brônquios principais): Os carcinógenos entram com o ar inspirado. Eles destroem a barreira mucociliar e lesam as células da camada basal. Isso leva à metaplasia escamosa, displasia e subsequente transformação maligna.
2. Câncer periférico (brônquios finos, alvéolos): As toxinas entram não apenas por via aerógena, mas também pela corrente sanguínea ou linfática. No entanto, as concentrações de substâncias trazidas apenas por via hematogênica ou linfática geralmente não são suficientes para induzir um tumor — é necessária uma combinação de fatores.

O papel dos oncogenes celulares

Quatro famílias de oncogenes (myc, ras, bcl, erb-B) são criticamente importantes no desenvolvimento do câncer de pulmão. Elas determinam o perfil do tumor, o que é necessário para o diagnóstico e a seleção da terapia-alvo.

• Família myc (c-myc, L-myc, N-myc): São genes de resposta imediata. Eles codificam proteínas que induzem proliferação e suprimem a diferenciação. A amplificação de c-myc é encontrada em várias formas de câncer (10–25%), enquanto a expressão de L-myc e N-myc é característica apenas de tumores neuroendócrinos. No carcinoma de pequenas células, a atividade desses genes está comprovadamente associada ao tamanho do tumor e à presença de metástases.
• Família ras: Responsáveis pela transdução de sinais de crescimento (síntese da proteína p21). As mutações de K-ras são inerentes apenas ao câncer de não pequenas células (até 30% no adenocarcinoma). Elas são detectadas já no estágio pré-canceroso (hiperplasia atípica) e no tecido circundante, formando um "campo de carcinogênese".
• Família bcl-2: Reguladores da apoptose. O destino da célula depende do equilíbrio. Fatores pró-proliferação (bcl-2, bclXL) bloqueiam a apoptose, enquanto os pró-apoptóticos (bax, bclXS) a desencadeiam. O desvio do equilíbrio determina a direção do crescimento tumoral.

Genes supressores de tumor

Em condições normais, os genes supressores (como p53 e Rb) bloqueiam a proliferação de células com genoma danificado e iniciam a apoptose. Um gene supressor mutado é recessivo, portanto, para o desenvolvimento do câncer, é necessária a lesão de ambos os alelos (por exemplo, a mutação de um alelo e a deleção do outro). Essas alterações ocorrem nos estágios mais precoces.

O gene p53 é o gene mais frequentemente alterado no crescimento tumoral:

• Tipo "selvagem" (normal): Atua como fator de transcrição. Regula a transição da célula da fase G1 para a fase S, é responsável pelo reparo do DNA e pelo início da apoptose. Interage com as proteínas p21, Mdm2, bax.
• Tipo mutado: Altera a conformação, acumula-se nos núcleos (detectado por métodos de imunohistoquímica) e passa a agir como um oncogene, estimulando a divisão. Causa a formação de anticorpos específicos no sangue.

O acúmulo de p53 mutante no pré-câncer prevê de forma confiável o desenvolvimento do tumor. No entanto, cerca de 50% dos casos de câncer de pulmão se desenvolvem sem a mutação do p53, o que indica a existência de vias moleculares alternativas de carcinogênese.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Diferenças morfológicas entre metaplasia escamosa e displasia do epitélio brônquico
• Mecanismos de interação da proteína p53 com os reguladores do ciclo celular (p21, Mdm2, bax)
• Bases da terapia-alvo na detecção de mutações K-ras
• Características da expressão de oncogenes da família erb-B em tumores pulmonares
• Hiperplasia atípica adenomatosa como condição pré-cancerosa

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