Teoría infecciosa de la carcinogénesis
El fundador de la teoría infecciosa es el oncólogo nacional L. A. Zilber. La esencia de su concepto radica en que algunas neoplasias surgen bajo la influencia de virus oncogénicos específicos.
La base de evidencia se formó durante décadas. Una etapa crucial fueron los experimentos en los cuales filtrados acelulares de tejido tumoral se administraban a animales receptores sanos y provocaban en ellos el desarrollo de neoplasias.
- En 1908, los investigadores lograron por primera vez inducir experimentalmente leucemia en aves.
- En 1911, P. Rous describió el primer agente filtrable oncogénico: el virus del sarcoma de Rous.
- En 1976, fue precisamente en este retrovirus donde se descubrió el primer gen que desencadena la malignización: el oncogén src. Hoy en día la ciencia conoce más de 100 oncogenes virales similares.
Oncovirus con ADN
El aparato genético de los oncovirus ADN incluye dos grupos de genes: los responsables de la replicación y los que codifican las proteínas estructurales del virus.
Su mecanismo de acción se basa en la integración completa o parcial en el genoma de la célula huésped. Sin embargo, la transformación maligna ocurre extremadamente rara vez (aproximadamente un caso por millón). Esto se debe a que, para que se desarrolle un tumor, el virus debe infectar una célula susceptible pero no matarla. En la gran mayoría de los casos, la infección termina en lisis, es decir, la muerte celular debido a la destrucción de su membrana durante la salida de nuevas partículas virales. Es precisamente por esto que los virus ADN provocan con mucha más frecuencia enfermedades infecciosas comunes en lugar de crecimiento tumoral.
Pertenecen a este grupo:
- Virus de Epstein-Barr: asociado al linfoma de Burkitt africano y al carcinoma nasofaríngeo.
- Virus del papiloma humano: causa papilomas, cáncer de piel y genitales.
- Adenovirus, virus de la hepatitis B y del grupo del herpes (incluido el agente causal de la varicela).
Oncovirus con ARN (retrovirus)
Los oncovirus ARN pertenecen a la familia de los retrovirus. A diferencia de sus homólogos con ADN, raramente causan infecciones agudas (con excepción del VIH y la hepatitis C) y son capaces de persistir de forma asintomática en el organismo durante años.
Su genoma consta de tres grupos clave de genes:
- gag: codifica las proteínas del propio virus.
- pol: responsable de la síntesis de la transcriptasa inversa. Esta enzima crea ADN viral a partir de una plantilla de ARN para su posterior integración en el genoma del huésped.
- env: codifica las proteínas de la cápside viral.
Los virus ARN son agentes sumamente eficaces de transformación maligna. La razón radica en que abandonan la célula sin destruir su membrana. La célula sobrevive y da origen a sarcomas, leucemias o tumores sólidos (por ejemplo, el virus ARN HLTVI causa ciertos tipos de leucemias y linfomas de células T).
Carcinogénesis microbiana
Los tumores pueden ser provocados no solo por virus, sino también por bacterias. Un ejemplo clásico es Helicobacter pylori, que habita en el medio ácido de la mucosa gástrica. Se ha demostrado que es un factor etiológico del cáncer y de los linfomas gástricos (linfomas MALT).
Patogenia del desarrollo del linfoma:
- La infección crónica por Helicobacter pylori atrae linfocitos T reactivos al tejido.
- Las células T comienzan a producir citoquinas activamente.
- Las citoquinas estimulan la proliferación descontrolada de los linfocitos B.
- En las células B en división activa se acumulan mutaciones, lo que conduce a la transformación maligna.
- El crecimiento del tumor adquiere un carácter monoclonal y deja de estar regulado por las células T.
Teoría polietiológica
La ciencia moderna unifica todos los puntos de vista existentes en una única teoría polietiológica. Esta establece que los tumores son múltiples enfermedades diferentes en cuyo desarrollo pueden participar diversos factores etiológicos, y sus efectos pueden sumarse y potenciarse mutuamente.
El mecanismo principal de la carcinogénesis es la aparición de mutaciones en las células somáticas debido al daño en el ADN bajo la influencia de carcinógenos. La naturaleza mutacional se confirma por la presencia de correlaciones estrictas entre anomalías cromosómicas y tipos específicos de tumores, así como por el hecho de que la transfección (transferencia) de oncogenes virales a células normales conduce inevitablemente al desarrollo de un fenotipo tumoral.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué cepas del virus del papiloma humano pertenecen al grupo de alto riesgo oncogénico?
Pertenecen al grupo de alto riesgo oncogénico los tipos 16, 18, 31, 33, 45 y 56 del virus del papiloma humano.
- Tipo 16 (VPH 16): se detecta en el cáncer invasivo y en las displasias con la misma frecuencia.
- Tipos 18, 45 y 56 (VPH 18, 45, 56): se identifican con mayor frecuencia en el cáncer invasivo que en estados precancerosos.
- Tipos 31 y 33 (VPH 31, 33): junto con los tipos 16 y 18, son el principal factor etiológico del cáncer escamocelular anogenital.
La infección por estas cepas causa la mayoría de las enfermedades precancerosas y del cáncer de cuello uterino, pene, vulva, vagina, ano y orofaringe.
¿Qué enzimas son codificadas por el gen pol en los retrovirus?
El gen pol en los retrovirus codifica las enzimas de replicación necesarias para el ciclo vital del virus. Este complejo enzimático incluye:
- Transcriptasa inversa (reversa transcriptasa): sintetiza ADN viral a partir de una plantilla de ARN para su posterior integración en el genoma del huésped.
- Integrasa (integrasa): asegura la integración del ADN viral en el genoma celular.
- Proteasa (proteasa): escinde las polieleoproteínas precursoras en proteínas maduras funcionalmente activas.
- ARNasas (ARNasa): participan en los procesos de replicación del genoma viral.
Todas estas enzimas se localizan dentro del nucleocápside del virión.
¿Qué mecanismos de activación de los protooncogenes celulares existen en la carcinogénesis viral?
En la carcinogénesis viral existen cuatro mecanismos principales de activación de los protooncogenes celulares.
- Mutagénesis por inserción (mutagénesis por inserción): la integración del provirus de ADN en el genoma celular activa un protooncogén ubicado en las proximidades.
- Transducción de oncogenes (transducción): al escindirse el provirus del cromosoma, este captura un gen onc celular, lo integra en su genoma y lo transfiere a una nueva célula en estado activo.
- Transactivación (transactivación): el aumento de la transcripción de genes celulares bajo la acción de promotores o potenciadores ubicados en las repeticiones terminales largas (LTR) del virus.
- Rearreglo genético (rearreglos genéticos): cambios estructurales en el ADN como consecuencia de la integración del virus.
¿Qué tumor maligno se desarrolla durante la infección crónica por los virus de la hepatitis B y C?
Durante la infección crónica por los virus de la hepatitis B y C, es posible el desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC), es decir, cáncer hepático primario. La integración de un fragmento o de todo el genoma del virus de la hepatitis B en el genoma del hepatocito está relacionada con el desarrollo de formas persistentes de VHB y CHC primario. El virus de la hepatitis C también tiene importancia en la formación de cirrosis hepática y en la aparición de CHC.
¿Qué oncoproteínas específicas sintetizan los oncovirus con ADN para la transformación maligna de la célula?
En el virus del papiloma humano de alto riesgo oncogénico se sintetizan las oncoproteínas E6 y E7. Estas inactivan los genes supresores tumorales p53 y Rb, lo que conduce a la pérdida del control del ciclo celular, proliferación descontrolada e inestabilidad genómica.
¿Qué genes forman parte del genoma del virus del sarcoma de Rous?
El genoma del virus del sarcoma de Rous incluye el oncogén viral src. Como retrovirus, también contiene los genes estructurales gag, pol y env:
- gag codifica las proteínas estructurales internas del virus;
- pol codifica las enzimas de replicación, incluida la transcriptasa inversa, la integrasa, la ribonucleasa y la proteasa;
- env codifica las proteínas de la envuelta.
El oncogén src está asociado con la malignización y el desarrollo de sarcomas en gallinas.
Para recordar el destino de la célula al infectarse con distintos oncovirus: DＮＡ-virus = Destrucción (la célula suele morir por lisis), RＮＡ-virus = Replicación (la célula sobrevive y sufre transformación maligna).
Preguntas de clases y exámenes
¿Todos los virus oncogénicos causan cáncer en humanos?
No, al principio la carcinogénesis viral se consideraba exclusiva de los animales. Sin embargo, en las últimas décadas se ha demostrado el papel de una serie de virus (VEB, VPH, HTLV-1) en el desarrollo de tumores también en humanos.
¿Por qué los virus ARN inducen tumores de manera más eficiente que los virus ADN?
Al infectarse por virus ADN, la célula suele morir debido a la destrucción de la membrana al salir las partículas virales. Los virus ARN abandonan la célula sin lisis, permitiéndole sobrevivir y transformarse.
¿Cómo pueden las bacterias causar cáncer?
La infección bacteriana crónica (por ejemplo, por Helicobacter pylori) provoca un afluente de linfocitos T. Estos liberan citocinas que estimulan la división de los linfocitos B, en los cuales posteriormente se acumulan mutaciones oncogénicas.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de acción de la transcriptasa inversa en los retrovirus
- Patogenia del desarrollo del linfoma de Burkitt endémico
- El papel del virus del papiloma humano en el desarrollo de carcinomas
- Base de evidencia de la teoría multietiológica de la carcinogénesis
- Etapas del crecimiento monoclonal durante la transformación maligna de los linfocitos
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