Base de evidencia de la teoría molecular
La anatomía patológica moderna considera cualquier tumor como una enfermedad genética de las células somáticas. Incluso si las alteraciones genéticas primarias ocurrieron en las células germinales, el desarrollo de la neoplasia siempre se basa en el daño al ADN y en los cambios epigenéticos. Diversos agentes carcinógenos conducen a un resultado común precisamente a través de su efecto sobre el genoma.
Cuatro hechos indiscutibles respaldan este concepto:
- Existe una correlación directa entre determinadas mutaciones cromosómicas y el desarrollo de tipos específicos de neoplasias malignas.
- Tras la transfección del material genético de virus oncogénicos en células sanas, estas últimas desarrollan un fenotipo tumoral típico.
- La gran mayoría de los carcinógenos conocidos por la ciencia poseen propiedades mutágenas pronunciadas.
- En las células de un tumor ya establecido siempre se detectan alteraciones epigenéticas específicas.
Siete mecanismos de progresión maligna
Para que un tejido normal se transforme en maligno, las células deben adquirir una serie de propiedades patológicas. Se distinguen siete mecanismos clave que aseguran la progresión tumoral:
- Autonomía del crecimiento. Las células adquieren la capacidad de proliferar sin señales estimulantes externas. La causa principal de este fenómeno es la activación de los oncogenes celulares.
- Insensibilidad a las señales inhibitorias. El tumor ignora las moléculas que normalmente bloquean el crecimiento celular (por ejemplo, el factor de crecimiento transformante beta — TGF-β, así como los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina).
- Evasión de la apoptosis. Surge resistencia a la muerte celular programada. Esto ocurre con más frecuencia debido a la inactivación del gen crítico p53 o a la hiperactivación de genes antiapoptóticos.
- Potencial replicativo ilimitado. Las células cancerosas superan los mecanismos de senescencia celular natural y evitan con éxito la catástrofe mitótica, adquiriendo la capacidad de división ilimitada.
- Angiogénesis sostenida. Al igual que el tejido sano, el tumor requiere nutrientes y oxígeno, así como vías para eliminar los metabolitos. Para ello, estimula el crecimiento continuo de nuevos vasos sanguíneos.
- Capacidad de invasión y metástasis. El proceso de diseminación tumoral es iniciado tanto por la propia célula maligna como por su microentorno. Precisamente la metástasis es la causa principal de muerte en los pacientes oncológicos.
- Inestabilidad genómica. Bajo la acción de carcinógenos o debido a una proliferación desregulada, surgen defectos en la reparación del ADN. Esto conduce a una acumulación en cascada de mutaciones en protooncogenes y genes supresores tumorales.
Genes Diana y teoría «Gatekeeper»
Las mutaciones en la carcinogénesis no son aleatorias; afectan de forma dirigida a los genes que regulan el ciclo celular, la diferenciación, la apoptosis y la replicación del ADN. Entre las principales dianas se encuentran los protooncogenes, los genes supresores (antioncogenes), los genes de regulación de la muerte celular y los genes de reparación del ADN. También desempeñan un papel importante los genes mutadores y la enzima telomerasa.
Los mecanismos moleculares de la carcinogénesis, la progresión tumoral y la diferencia entre formas espontáneas y hereditarias de cáncer son explicados por la teoría Gatekeeper. Esta divide los genes implicados en el crecimiento tumoral en tres grupos funcionales:
- Genes guardianes («Gatekeepers»). Genes clave específicos de cada órgano en concreto (por ejemplo, Rb1, APC, NF1, MTNI, VCT, PCT). La pérdida o mutación de dicho gen conduce al desarrollo de neoplasia en un órgano estrictamente determinado, lo que explica el fenómeno de la organoespecificidad de los tumores.
- Genes custodios («Caretakers»). Genes de protección antineoplásica relacionados con la síntesis y reparación del ADN. Son universales y críticos para múltiples tipos de tejidos a la vez. Sus alteraciones son características de los síndromes tumorales hereditarios.
- Genes defensores («Guardsmen»). Genes que aseguran el crecimiento autónomo. No son específicos de ningún tipo particular de predisposición al cáncer.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿A través de qué mecanismos moleculares la célula tumoral evade la apoptosis?
La célula tumoral evade la apoptosis debido a:
- Inactivación del gen p53: en este caso no se desencadena la apoptosis y las células con ADN dañado sobreviven.
- Activación de genes antiapoptóticos.
- Mutaciones en las vías de señalización proapoptóticas que alteran la transmisión de la señal hacia la muerte celular programada.
- Alteraciones en los genes que regulan la apoptosis, incluido BCL2.
¿Qué moléculas bloquean normalmente el crecimiento celular, pero son ignoradas durante la carcinogénesis?
Normalmente, el crecimiento celular es bloqueado por moléculas de señalización específicas y reguladores del ciclo celular, a los cuales la célula tumoral pierde sensibilidad. Entre estas moléculas se encuentran:
- Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β): suprime la proliferación de células normales.
- Inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, por ejemplo, la proteína p27, que regula el ciclo celular y previene la división incontrolada.
¿Qué genes pertenecen al grupo de los custodios («Caretakers»)?
Al grupo de los custodios (Caretakers) pertenecen los genes de protección antineoplásica que suelen estar relacionados con los procesos de síntesis y reparación del ADN. Estos genes poseen las siguientes características:
- Son clave de forma simultánea para varios tipos de tejidos y no son específicos de un solo órgano.
- Sus alteraciones y mutaciones forman la base del desarrollo de tumores hereditarios y de diversos síndromes tumorales.
¿Qué factores de crecimiento aseguran la angiogénesis sostenida en el tumor?
La angiogénesis sostenida en el tumor está garantizada por un sistema complejo de factores de crecimiento que estimulan la proliferación de los elementos de la pared vascular. Entre ellos se incluyen:
- Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
- Factores de crecimiento de fibroblastos, que forman parte del factor de Volkmann producido por las células malignas.
- Factores de crecimiento similares a la insulina (IGF).
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas.
- Factor de crecimiento epidérmico.
- Angiogenina y angiopoyetinas.
Asimismo, en la regulación de la angiogénesis participa el factor inducible por hipoxia (HIF).
¿Qué etapas comprende el proceso de invasión y metástasis de la célula tumoral?
El proceso de invasión y metástasis se describe mediante la teoría de la cascada metastásica e incluye cuatro etapas sucesivas:
- Formación del subclon tumoral metastásico: adquisición por parte de las células de las propiedades necesarias para la migración.
- Intravasación: separación de la célula maligna del nódulo primario, invasión de la pared de un vaso sanguíneo o linfático y salida hacia su luz.
- Circulación del émbolo tumoral: desplazamiento de la célula por el torrente sanguíneo o linfático (embolia) seguido de adhesión al endotelio vascular.
- Extravasación y formación de la metástasis: invasión de la célula en la pared del vaso desde el interior, salida al tejido circundante, proliferación y crecimiento del nódulo tumoral secundario.
¿En qué consiste la diferencia molecular entre protooncogenes y genes supresores tumorales?
La diferencia molecular radica en su función normal y en el mecanismo de su participación en la carcinogénesis:
| Característica | Protooncogenes | Genes supresores tumorales |
|---|---|---|
| Función normal | Reguladores de la proliferación y diferenciación celular | Inhiben la proliferación celular |
| Mecanismo patológico | La amplificación o modificación funcional convierte un protooncogén en un oncogén | La pérdida o mutación conduce a la pérdida de la función supresora y al desarrollo de neoplasias |
| Manifestación genética | La conversión en oncogén es un rasgo dominante | Para los genes supresores, las fuentes indican pérdida o mutación; también se describe la pérdida de heterocigosidad del segmento cromosómico correspondiente |
Para recordar la teoría de los guardianes (Gatekeeper), imagine un castillo: los guardianes del mantenimiento (Caretakers) reparan las murallas (reparación del ADN) en todo el castillo, los porteros (Gatekeepers) custodian puertas específicas (especificidad de órgano), y los guardias (Guardsmen) garantizan la independencia y autonomía de los invasores (el tumor).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué se llama al cáncer una enfermedad genética de las células somáticas?
Porque en la base del desarrollo de cualquier tumor se encuentran mutaciones en el ADN y alteraciones epigenéticas precisamente en las células somáticas, incluso si el desencadenante inicial fue un carcinógeno externo.
¿Qué genes son los principales blancos de los carcinógenos?
Los carcinógenos dañan los genes que regulan el ciclo celular y la homeostasis: protooncogenes, genes supresores tumorales, genes de apoptosis y genes de reparación del ADN.
¿En qué consiste la teoría de los Gatekeepers?
La teoría explica los mecanismos moleculares de la carcinogénesis a través de la interacción de tres grupos de genes: «porteros» (responsables de la especificidad de órgano), «guardianes del mantenimiento» (reparación del ADN, asociados al cáncer hereditario) y «guardias» (aseguran el crecimiento autónomo).
Qué más repasar sobre el tema
- El papel del gen p53 y de los genes antiapoptóticos en la supervivencia tumoral.
- Mecanismos de activación de los oncogenes celulares.
- Influencia del microentorno en la invasión y la metástasis.
- Funciones de la enzima telomerasa en la carcinogénesis.
- Alteraciones epigenéticas en las células tumorales.
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