Etapas de la cascada metastásica
El proceso comienza con la aparición de un subclon metastásico. Las células experimentan el fenómeno de transición epitelio-mesenquimatosa: modifican las propiedades de su plasmalema, pierden los contactos intercelulares y adquieren la capacidad de locomoción activa.
- Invasión e intravasación. Mediante integrinas, las células se adhieren a los componentes de la matriz (laminina, fibronectina). Las enzimas (colagenasa, plasmina, catepsina, etc.) degradan la membrana basal. La célula penetra en el vaso, inhibe las moléculas de adhesión y se desprende del endotelio.
- Circulación. En la sangre, las células sufren destrucción mecánica, ataques inmunitarios y anoikis (apoptosis por pérdida de contacto con sus vecinas). Para sobrevivir, se aglutinan con leucocitos y plaquetas, formando tromboémbolos cubiertos por una capa protectora de fibrina.
- Extravasación. Los émbolos quedan atrapados en los capilares de órganos distantes. Las células tumorales utilizan activamente las moléculas CD44 (necesarias normalmente para los linfocitos T) para unirse al endotelio de las vénulas y pasar al parénquima.
- Desarrollo del tumor secundario. Una vez en el tejido perivascular, las células deben inducir la angiogénesis, iniciar la proliferación y suprimir la defensa antiblástica local.
¿Dónde metastatizan los tumores?
Por regla general, la mayoría de las metástasis surgen en el primer barrera capilar en el trayecto del flujo sanguíneo (mecanismo de drenaje natural). Sin embargo, muchas neoplasias presentan tropismo tisular, es decir, especificidad por determinados tejidos. Esto se explica por varios factores:
- Adhesión específica. El endotelio de los órganos diana posee ligandos que encajan perfectamente con las moléculas de adhesión de células tumorales específicas.
- Quimioquinas. Los órganos diana secretan sustancias que atraen a las células cancerosas. Por ejemplo, las células de cáncer de mama portan receptores CXCR4 y CCR7, mientras que sus ligandos (CXCL12 y CCL21) se encuentran en abundancia en los pulmones y ganglios linfáticos.
- Quimioatrayentes. Los pulmones y el hígado producen activamente factores de crecimiento (IGF I y II), atrayendo metástasis.
- Teoría de la «se semilla y el suelo» (de Paget). Incluso con un buen suministro sanguíneo, algunos tejidos siguen siendo un «suelo inadecuado». Por ello, las metástasis son extremadamente raras en el corazón, el bazo y el músculo esquelético.
Colonización y fenómeno de dormancia
Separarse del nódulo primario es fácil, pero arraigar en un nuevo sitio es una tarea sumamente difícil. Millones de células entran al torrente sanguíneo diariamente, mas las metástasis visibles se forman solo en una fracción de los pacientes.
A menudo surge el fenómeno de dormancia, una existencia latente de micrometástasis sin progresión. Este estado de reposo es típico del melanoma y de los cánceres de próstata y mama.
Para salir de la «hibernación» e iniciar una colonización exitosa, las células tumorales deben interactuar con las células estromales locales. Al segregar citocinas, componentes de la matriz extracelular y factores de crecimiento, el tumor obliga al estroma a formar un «nicho» cómodo para su habitabilidad y crecimiento.
Principales teorías de la metástasis
En la anatomía patológica moderna se distinguen cuatro perspectivas principales sobre la naturaleza de este proceso:
- Teoría de la evolución clonal. Debido a la inestabilidad genética, el tumor se vuelve heterogéneo. Solo una subpoblación menor de células acumula el conjunto completo de mutaciones necesarias para superar todas las etapas de la cascada.
- Hipótesis de la «etiqueta metastásica» temprana. La capacidad de diseminación se establece en las etapas iniciales en la mayoría de las células del tumor primario. El resultado depende de las características del microentorno y de los mecanismos de resistencia antiblástica del huésped.
- Hipótesis de la variabilidad genética preexistente. La propensión a la metástasis está dictada por la genética inicial del propio paciente (demostrado en experimentos con ratones con oncogenes inducidos idénticos).
- Hipótesis de la célula madre cancerosa. Los focos secundarios son el resultado de la propagación y división de células madre cancerosas individuales.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuáles son las principales vías de metástasis de los tumores malignos?
Las principales vías de metástasis de los tumores malignos son la linfática, la hematógena, la perineural y la de implantación.
- Vía linfática: diseminación a través de los vasos linfáticos (es posible la metástasis retrógrada en contra del flujo linfático); es la más característica de los carcinomas.
- Vía hematógena: diseminación a través de los vasos sanguíneos, característica predominantemente de los sarcomas.
- Vía perineural: diseminación de las células tumorales a lo largo de los troncos nerviosos.
- Vía de implantación: diseminación por contacto a través de las membranas serosas.
¿A qué órganos metastatiza el cáncer de pulmón?
El cáncer de pulmón metastatiza por vía linfática y hematógena.
- Ganglios linfáticos: las primeras metástasis surgen en los ganglios linfáticos regionales; en estadios avanzados se afectan los ganglios bifurcados, paratraqueales, mediastínicos y cervicales.
- Metástasis hematógenas: hígado, huesos, glándulas suprarrenales, cerebro.
- También es posible el desarrollo de carcinomatosis pulmonar, pleural y peritoneal.
¿A qué órganos metastatiza el cáncer de próstata?
El cáncer de próstata metastatiza en los huesos y los ganglios linfáticos.
- Huesos: indicados como una dirección característica de la metástasis del cáncer de próstata; al haber metástasis en los maxilares, el cáncer de próstata también figura entre los tumores primarios.
- Ganglios linfáticos: ganglios linfáticos pélvicos regionales; también se describen metástasis en los ganglios linfáticos inguinales, ilíacos y paraaórticos.
Además, el tumor es capaz de realizar invasión local: invade las vesículas seminales y, en estadios avanzados, la vejiga.
¿Qué moléculas de adhesión participan en el proceso de extravasación de las células tumorales?
En el proceso de extravasación de las células tumorales participan las integrinas, los receptores de laminina y las moléculas CD44.
- Integrinas: se utilizan durante la migración a través de la matriz y la fijación a los componentes de la membrana basal.
- Receptores de laminina: se utilizan cuando las células tumorales atraviesan la membrana basal hacia el parénquima del órgano.
- Moléculas CD44: la expresión aumentada de CD44 por parte de las células tumorales promueve su interacción con el endotelio de las vénulas y la metástasis.
Para recordar los factores del tropismo tisular, utilice la regla mnemotécnica: Adhesión (ligandos específicos), Quimiocinas (movimiento dirigido), Atrayentes (factores de crecimiento IGF), Suelo (teoría de Paget).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué es el anoikis y cómo lo evita el tumor?
Anoikis es una variante de la apoptosis que se desencadena cuando la célula pierde la adhesión con otras células. Para sobrevivir en el torrente sanguíneo, las células tumorales se aglutinan con plaquetas y leucocitos circulantes, formando émbolos protegidos por fibrina.
¿Qué papel desempeñan las moléculas CD44 en la metástasis?
Normalmente, el CD44 es necesario para que los linfocitos T migren al tejido linfoide. Las células tumorales incrementan la expresión de estas moléculas para unirse eficazmente al endotelio venular y migrar hacia los tejidos de órganos distantes.
¿Por qué las metástasis rara vez afectan al corazón y al músculo esquelético?
Según la teoría de la «semilla y el suelo» de Paget, a pesar de la abundante vascularización, el microentorno de estos órganos constituye un «suelo inadecuado» para la supervivencia y colonización de las células tumorales.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de la transición epitelio-mesenquimatosa de la célula tumoral
- El papel de las integrinas y las enzimas proteolíticas en la degradación de la membrana basal
- Interacción entre las células tumorales y estromales durante la formación del «nicho» metastásico
- Mecanismos de resistencia antiblástica del organismo (respuesta estromal, defensa inmunitaria)
- Influencia del microentorno en la activación de micrometástasis latentes (salida de la dormancia)
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