Bases del morfogénesis y teorías de la carcinogénesis
Al estudiar el morfogénesis, la anatomía patológica responde a cuatro preguntas clave: cuál es la fuente celular (si el tumor surge de novo o por etapas), en qué consiste la esencia de las etapas de desarrollo, cuál es la clonalidad (origen mono o policlonal) y cómo interactúa la neoplasia con el organismo.
Existen dos teorías principales sobre la transformación celular:
- Teoría de la transformación saltatoria. Supone el desarrollo de un tumor sin cambios tisulares previos (modelo de una sola etapa). Está respaldada por datos de la carcinogénesis viral experimental.
- Teoría de la transformación por etapas. Desarrollada por L.M. Shabad y respaldada por la mayoría de los modelos experimentales. Se basa en la acumulación de mutaciones en las células somáticas.
Un papel importante en el origen lo desempeñan las células madre (iniciadoras) del cáncer. Ellas mantienen el crecimiento del nódulo. Su proporción en la población es extremadamente baja (por ejemplo, 0,1–1,0% en la leucemia mieloide aguda); sin embargo, es su supervivencia tras el tratamiento la que provoca las recidivas. Nota: la presencia de tales células no se ha demostrado para todos los tipos de tumores.
Etapas del desarrollo tumoral
Históricamente, L.M. Shabad distinguía cuatro etapas: hiperplasia focal, hiperplasia difusa, tumor benigno y tumor maligno (las primeras tres correspondían a procesos precancerosos). Actualmente, la clasificación de las etapas del morfogénesis se ha precisado:
- Etapa de pretumor. Incluye la hiperplasia y la displasia precancerosa. Los procesos patológicos afectan tanto al estroma como al parénquima. El principal criterio morfológico es la aparición de signos de atipia celular.
- Etapa de tumor no invasivo (carcinoma in situ).
- Etapa de crecimiento invasivo.
- Etapa de metástasis.
Características del cáncer no invasivo (Carcinoma in situ)
La progresión de la displasia bajo la influencia de factores adicionales conduce a alteraciones genéticas y a la transformación maligna. Surge una célula malignizada que forma un clon.
En la etapa de carcinoma in situ (neoplasia intraepitelial), el tumor crece «dentro de sí mismo». La membrana basal no está destruida y no existen vasos sanguíneos propios ni estroma. La nutrición se realiza exclusivamente mediante la difusión de sustancias a partir del líquido tisular de los tejidos normales adyacentes.
¿Por qué no hay angiogénesis en esta etapa? Existen dos hipótesis. La primera lo atribuye a la pequeña masa tumoral (falta de factores estimulantes). La segunda hipótesis, más probable, lo explica por la ausencia de alteraciones genéticas específicas necesarias para desencadenar el crecimiento invasivo.
Invasión y modelo genético de progresión
Al pasar a la etapa de tumor invasivo, comienza el crecimiento infiltrante. La neoplasia adquiere una red vascular desarrollada, se forma el estroma y los límites claros con el tejido sano desaparecen debido a la proliferación de células. La patogenia de la invasión transcurre en 3 fases y está estrictamente controlada por la genética.
Un modelo clásico de acumulación de mutaciones por etapas es el precáncer colorrectal:
| Etapa morfológica | Trastornos genéticos | Localización |
|---|---|---|
| Epitelio hiperplásico | Mutaciones o pérdida de APC, MCC | Cromosoma 5q |
| Adenoma temprano | Alteración de la metilación del ADN | — |
| Adenoma tardío | Mutación de K-ras, pérdida de DCC | Cromosomas 12q, 18q |
| Carcinoma | Mutación y pérdida de p53 | Cromosoma 17q |
| Carcinoma metastásico | Acumulación de mutaciones | Deleción de 17q |
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué tres fases se distinguen en la patogenia del crecimiento invasivo del tumor?
En la patogenia del crecimiento invasivo del tumor se distinguen tres fases secuenciales.
- Primera fase (Transición epitelio-mesenquimatosa): debilitamiento de las uniones intercelulares, aumento de la expresión de moléculas para la movilidad y las integrinas.
- Segunda fase (Degradación de la matriz): secreción de enzimas proteolíticas por la célula tumoral y destrucción de la matriz extracelular para abrir paso a la invasión.
- Tercera fase (Migración): acumulación de productos de degradación de la fibronectina y la laminina, que actúan como quimioatrayentes, atrayendo a las células tumorales hacia la zona de degradación.
¿Qué cambios morfológicos nucleares y celulares se consideran signos de atipia celular?
Los signos de atipia celular incluyen cambios pronunciados en la estructura de las células y sus núcleos.
- Cambios celulares (polimorfismo): variabilidad pronunciada en forma y tamaño, presencia de células gigantes, pequeñas primitivas y multinucleadas.
- Cambios nucleares: poliploidía, hipercromasia (coloración oscura pronunciada), aumento de la relación núcleo-citoplasma, polimorfismo, contornos irregulares y aparición de nucleolos prominentes.
Asimismo, la atipia celular incluye la alteración de la actividad mitótica con la aparición de figuras de mitosis patológicas.
¿Cuáles son las diferencias principales entre un tumor benigno y uno maligno?
Las diferencias principales entre un tumor benigno y uno maligno radican en la naturaleza de la atipia, el grado de diferenciación celular y el tipo de crecimiento.
| Característica | Tumor benigno | Tumor maligno |
|---|---|---|
| Atipia | Se caracteriza únicamente por atipia tisular | Presenta ambos tipos de atipia: celular y tisular |
| Células | Están compuestos por elementos maduros y diferenciados | Las células y los núcleos muestran un polimorfismo significativo |
| Mitosis | Se observan en muy raras ocasiones | Presencia de figuras mitóticas patológicas |
| Patrón de crecimiento | Expansivo (desplaza los tejidos, forma una cápsula) | Infiltrante (invade y destruye las estructuras circundantes) |
¿Cuáles son las principales vías de metástasis de los tumores malignos?
Las principales vías de diseminación de las células tumorales desde el foco primario hacia otros órganos y tejidos comprenden cuatro mecanismos.
- Linfática: diseminación a través de los vasos linfáticos (es posible la metástasis retrógrada en contra del flujo linfático).
- Hematógena: diseminación a través de los vasos sanguíneos.
- Perineural: diseminación a lo largo de los troncos nerviosos.
- Por implantación: diseminación por contacto a través de las membranas serosas.
¿Qué factores de crecimiento estimulan la angiogénesis durante la transición del tumor a la fase invasiva?
La angiogénesis tumoral está relacionada con los factores de crecimiento angiogénicos y la composición de la matriz extracelular. Los factores angiogénicos incluyen:
- Factores de crecimiento de fibroblastos; entre ellos se encuentra el factor de Volkmann, producido por las células de tumores malignos, que estimula la proliferación de los elementos de la pared vascular y el crecimiento de nuevos vasos.
- Angiogenina.
- Angiopoyetinas.
También son importantes los componentes de la matriz extracelular, entre ellos la laminina, la fibronectina y el colágeno tipo IV. El crecimiento de la neoplasia depende directamente del desarrollo de la red vascular; los vasos tumorales suelen ser defectuosos, predominantemente de tipo capilar.
Para memorizar las etapas modernas de la morfogénesis, utilice la frase «Presenta Nueva Invasión Metastásica»: Pretumor, Etapa no invasiva (in situ), Crecimiento invasivo, Metástasis.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué un tumor puede recidivar tras un tratamiento exitoso?
Si la terapia destruye la mayor parte de las masa celular pero preserva las células madre tumorales (iniciadoras), estas sobreviven y reactivan el crecimiento de la neoplasia.
¿De qué se alimenta el cáncer en el estadio de carcinoma in situ si no tiene vasos sanguíneos?
En esta etapa, el nódulo tumoral recibe nutrientes mediante difusión a partir del líquido tisular de las estructuras sanas vecinas.
¿Cuál es el principal signo morfológico de la displasia pretumoral?
El criterio clave es la aparición de signos de atipia celular en los elementos parenquimatosos del tejido.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos y tres fases del crecimiento tumoral invasivo
- El papel de los cambios epigenéticos (alteración de la metilación del ADN) en el desarrollo de adenomas tempranos
- Interacción entre la neoplasia en desarrollo y el organismo portador del tumor
- Base evidencial de la carcinogénesis vírica (modelo de un solo paso)
- Origen monoclonal y policlonal de los tumores
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