Teoría clonal y progresión tumoral
Según su origen, las neoplasias se dividen en monoclonales y policlonales:
- Los tumores monoclonales constituyen la gran mayoría. Se caracterizan por un crecimiento unicéntrico primario a partir de un único precursor celular. Sin embargo, en el nódulo maduro, la monoclonalidad suele ser el resultado de la selección clonal, donde el clon más viable y agresivo desplaza gradualmente a los demás.
- Los tumores policlonales son considerablemente menos frecuentes y se manifiestan con un crecimiento multicéntrico. Ejemplos clásicos son la poliposis colónica, así como las variantes multicéntricas del cáncer de hígado y de mama.
La teoría del campo tumoral de Willis explica cómo varios focos de transformación cercanos se fusionan durante el crecimiento en un único nódulo visualmente unificado que contiene diferentes clones. Este es un mecanismo clave en la formación de recidivas tras la extirpación quirúrgica.
En el proceso de evolución clonal, los tumores malignos acumulan continuamente mutaciones secundarias, aumentando su heterogeneidad (policlonalidad). A diferencia de ellos, las neoplasias benignas mantienen el dominio de un solo clon durante toda su existencia.
Efecto local y sistémico sobre el organismo
La influencia de la neoplasia sobre el organismo consta de cambios locales y trastornos generales.
Manifestaciones locales:
- Alteraciones metabólicas en el microentorno.
- Compresión mecánica y destrucción directa de los tejidos adyacentes.
- Invasión de las paredes vasculares con desarrollo de estasis venosa local.
- Necrosis, ulceración del tejido tumoral, lo que conduce a hemorragias y a la incorporación de infección secundaria.
Consecuencias sistémicas:
- Desarrollo de síndrome anémico e intoxicación cancerosa.
- Caquexia cancerosa: agotamiento severo del organismo, acompañado de atrofia parda de los músculos esqueléticos, el hígado y el miocardio. En su patogenia se distinguen un componente metabólico (aumento del metabolismo proteico, que convierte al tumor en una "trampa" de nutrientes) y un componente citoquínico (producción activa por los macrófagos de TNF-α, conocido como caquectina).
Síndromes paraneoplásicos
Se entiende por paraneoplasia un complejo de síntomas causados por el tumor a distancia, y no por su crecimiento local o metástasis.
Principales variantes de reacciones paraneoplásicas:
- Endocrinopatías: ocurren en neoplasias hormonalmente activas. Así, los adenomas de la adenohipófisis o los carcinomas neuroendocrinos de pulmón pueden desencadenar el síndrome de Cushing, mientras que los adenomas paratiroideos y el cáncer de pulmón pueden provocar hipercalcemia con osteoporosis.
- Trastornos de la hemostasia (trombopatías): la activación de los procesos de coagulación por factores tumorales conduce al desarrollo de tromboflebitis migratoria, endocarditis trombótica no bacteriana y afibrinogenemia.
- Procesos inmunopatológicos: mediados por anticuerpos, reacciones citotóxicas o inmunocomplejos circulantes, manifestándose en forma de neuropatías, dermatopatías y miopatías.
Inmunidad antitumoral y causas de su fallo
La defensa del organismo se basa en la reparación del ADN, el equilibrio de los oncogenes celulares y genes supresores, así como en las reacciones del sistema inmunitario.
Las siguientes células efectoras desempeñan un papel clave:
- Linfocitos T citotóxicos (CTL): reconocen antígenos tumorales presentados por moléculas MHC I.
- Células asesinas naturales (células NK): lisan células neoplásicas sin sensibilización previa, ya sea directamente o uniéndose al fragmento Fc de anticuerpos específicos.
- Macrófagos: ejercen un efecto lesivo directo mediante la secreción de TNF-α o participan en la respuesta específica al entrar en contacto con los fragmentos Fc de los anticuerpos y bajo la acción del γ-IFN secretado por los linfocitos T.
La respuesta humoral se lleva a cabo mediante la activación del sistema del complemento con la formación del complejo lítico o la atracción de células NK y macrófagos hacia el fragmento Fc de los anticuerpos.
Causas de la ineficacia defensiva: la inmunosupresión que se desarrolla en pacientes oncológicos, el fenómeno de «escape antigénico» (simplificación y labilidad de los antígenos tumorales), así como la estimulación paradójica del crecimiento de la neoplasia por anticuerpos antitumorales.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué tipos de endocrinopatías paraneoplásicas existen y en qué tumores se producen?
Existen los siguientes tipos de endocrinopatías paraneoplásicas que se presentan en diversas neoplasias:
- Enfermedad y síndrome de Cushing — en adenomas de la adenohipófisis, tumores neuroendocrinos pulmonares; el síndrome de Cushing también se observa en el carcinoide tímico.
- Hipercalcemia y osteoporosis — en adenomas paratiroideos y cáncer de pulmón.
- Producción ectópica de ADH — en el carcinoide tímico; en el cáncer de pulmón, las endocrinopatías paraneoplásicas están asociadas con la hiperproducción de hormonas, incluida la ADH.
- Síndrome carcinoide — en el carcinoide tímico; las fuentes indican el diagnóstico del síndrome carcinoide en tumores neuroendocrinos de pulmón y estómago.
- En el cáncer de pulmón, las endocrinopatías paraneoplásicas pueden estar asociadas con la hiperproducción de ACTH, ADH, hormona paratiroidea, estrógenos y serotonina.
- En el carcinoma hepatocelular, los síndromes paraneoplásicos en una pequeña proporción de pacientes se manifiestan con hipoglucemia, eritrocitosis e hipercalcemia.
¿Cuáles son las causas de la ineficacia de la inmunidad antitumoral?
La ineficacia de la inmunidad antitumoral se debe al desarrollo de inmunosupresión, tolerancia inmunológica y mecanismos de defensa tumorales. Las principales causas incluyen:
- Fenómeno de «escape antigénico»: está relacionado con la labilidad antigénica, la simplificación celular, la mutación o la modulación de los antígenos.
- Alteración de la expresión del MHC: pérdida de las moléculas clásicas del MHC-I con preservación de las no clásicas, lo que bloquea la respuesta de los linfocitos T y las células NK.
- Supresión de la actividad linfocitaria: bloqueo de la expresión de la cadena ζ del complejo receptor.
- Activación de linfocitos T reguladores: liberación de las citocinas inmunosupresoras TGFβ e IL-10.
- Crecimiento paradójico acelerado: estimulación del tumor bajo la influencia de anticuerpos antitumorales.
¿Qué etapas comprende el proceso de metástasis de un tumor maligno?
El proceso de metástasis de un tumor maligno representa una cascada multifásica. Incluye cuatro etapas principales:
- Formación del subclon tumoral metastásico.
- Invasión de la luz vascular (intravasación): desprendimiento de la célula maligna del foco primario, penetración en la pared de un vaso sanguíneo o linfático y entrada en su luz.
- Circulación del émbolo tumoral en el torrente sanguíneo o linfático; en este caso, la célula tumoral puede adherirse al endotelio de la pared vascular.
- Asentamiento en un nuevo sitio con la formación de un tumor secundario: extravasación, salida de la célula al tejido circundante, proliferación y formación del foco metastásico.
¿Qué es el fenómeno de «escape antigénico» tumoral y cuáles son sus mecanismos exactos?
El fenómeno de «escape antigénico» es la capacidad del tumor para evadir la vigilancia inmunitaria debido a la labilidad antigénica y la simplificación antigénica celular. Los mecanismos exactos incluyen:
- Alteración de la expresión del MHC: pérdida de las moléculas clásicas del MHC-I con preservación de las no clásicas (escape perfecto). Como resultado, la célula se vuelve inaccesible tanto para los linfocitos T citotóxicos CD8+ como para las células NK.
- Mutación o modulación de antígenos: desaparición del antígeno específico de tumor de la superficie celular (por ejemplo, bajo la acción de anticuerpos), lo que imposibilita su reconocimiento por el sistema inmunitario.
Las causas de la débil defensa inmunitaria se recuerdan fácilmente con la regla de las tres «I»: Inmunidad deprimida (inmunosupresión), Invasión de antígenos (simplificación) y Incremento del crecimiento tumoral por anticuerpos.
Preguntas de clases y exámenes
¿En qué se diferencia el origen monoclonal de un tumor frente al policlonal?
Un tumor monoclonal se desarrolla a partir de una única célula transformada y crece de forma unicéntrica como un solo nódulo, aunque la selección de clones puede simular monoclonalidad incluso en tumores inicialmente heterogéneos. Los tumores policlonales surgen de múltiples células, crecen de forma multicéntrica y son menos frecuentes (por ejemplo, en la poliposis intestinal).
¿En qué consiste la patogenia de la caquexia tumoral?
La caquexia se desarrolla debido al agotamiento metabólico, en el cual el tumor absorbe activamente nutrientes (estimulando el metabolismo proteico), y al efecto de la citoquina TNF-α (caquectina), liberada por los macrófagos. Esto conduce a un agotamiento profundo y a la atrofia parda del miocardio, el hígado y los músculos.
¿Qué representa la teoría del campo tumoral de Willis?
Esta teoría describe el crecimiento multicéntrico, en el cual varios focos cercanos de transformación celular se fusionan en un único nódulo. El mecanismo explica por qué, tras la escisión quirúrgica del tumor, pueden producirse recidivas en el mismo lugar.
¿Cómo afecta el tumor al sistema hemostático en el marco de la paraneoplasia?
Al producir factores procoagulantes, el tumor intensifica los procesos de coagulación. Esto se manifiesta con trombopatías: tromboflebitis migratorias, desarrollo de endocarditis trombótica no bacteriana y afibrinogenemia.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de la evolución clonal durante la malignización y la metástasis
- Patomorfología de la atrofia parda de los órganos en la caquexia tumoral
- Endocrinopatías en tumores hipofisarios y pulmonares: criterios diagnósticos
- El papel de los receptores MHC I y de los fragmentos Fc en la respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos
- El fenómeno del «escape antigénico» de los tumores frente a los factores de control inmunitario
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