Ritmo de crecimiento y apoptosis en los tumores

Equilibrio entre proliferación y muerte

Una de las características clave de cualquier neoplasia es el crecimiento autónomo. Sin embargo, el rápido aumento de la masa tisular no solo ocurre porque las células comiencen a dividirse con demasiada rapidez. La acumulación de elementos tumorales es el resultado de la combinación de varios factores. Por un lado, aumenta drásticamente la fracción de células en división activa. Por otro lado, surge un desequilibrio crítico entre la proliferación y la apoptosis.

La proliferación potenciada suele ser consecuencia de la activación de oncogenes específicos o, por el contrario, de la inactivación de genes supresores. Al mismo tiempo, la disminución de la mortalidad celular está directamente relacionada con mutaciones en aquellas regiones del genoma que normalmente deberían regular los procesos de muerte celular. Justamente esta combinación de factores, así como el carácter incompleto de la apoptosis, le proporcionan al tumor la capacidad de aumentar de tamaño de forma ininterrumpida.

La apoptosis como barrera antitumoral

En un organismo sano, la apoptosis cumple la función de una potente barrera fisiológica. Es una respuesta tisular adecuada ante diversas situaciones patológicas, lo que previene la posibilidad misma del desarrollo de tumores malignos.

El mecanismo de esta protección es sumamente lógico: si una célula sufre un daño genómico grave, está obligada a someterse a la autodestrucción. Este escenario bloquea de manera confiable la transmisión y acumulación de mutaciones en las siguientes generaciones de células hijas. El inicio del programa de suicidio celular ocurre bajo la acción de desencadenantes específicos. Entre los principales se encuentran:

• Daño en la estructura del ADN.
• Pérdida por parte de la célula de sus propiedades adhesivas y de su conexión con la membrana basal (este fenómeno se denomina anoikis).

La regulación de este complejo proceso es llevada a cabo por una gran familia de genes. El principal regulador proapoptótico es el gen p53. Su tarea es iniciar la apoptosis en aquellos casos en los que la célula ya no es capaz de reparar (restaurar) por sí misma el ADN dañado.

Evasión de la apoptosis en la carcinogénesis

Para sobrevivir y materializar su capacidad de progresión, un tumor maligno debe romper los mecanismos de autodestrucción celular. La patología de la apoptosis en las neoplasias se desarrolla según dos escenarios principales.

En primer lugar, se producen múltiples mutaciones en las vías de señalización proapoptóticas, debido a lo cual la señal de muerte simplemente no llega a las estructuras efectoras de la célula. En segundo lugar, la célula pierde moléculas reguladoras cruciales encargadas de la integridad del genoma. El ejemplo más claro es la pérdida de la función del gen p53. Sin este «guardián», una célula con alteraciones fatales en el ADN continúa dividiéndose, transmitiendo los defectos a su descendencia y generando un atipismo pronunciado.

Incapacidad de respuesta a la inhibición del crecimiento y escape de la senescencia

Un proceso fundamental de la carcinogénesis es la alteración de la inhibición (frenado) del crecimiento. En condiciones normales, el ciclo celular está estrictamente controlado por el balance de dos fuerzas:

1. Oncogenes: codifican proteínas que estimulan el crecimiento y la división celular.
2. Genes supresores tumorales: producen sustancias que frenan la proliferación excesiva.

Los genes supresores forman una red compleja de puntos de control en la célula. Su objetivo principal es prevenir el crecimiento descontrolado. Los genes clave de este sistema, como RB y p53, detectan de manera continua el estrés genotóxico. Si se detecta estrés, bloquean inmediatamente la proliferación. Es interesante destacar que en tejidos sanos normales, la expresión de oncogenes conduce con mayor frecuencia a la denominada senescencia inducida por oncogenes o a la transición de la célula a un estado de reposo, y no a una división desmedida.

Si las vías inhibidoras funcionan correctamente, una célula dañada solo tiene dos destinos:

• Inducción a una apoptosis inmediata.
• Participación en la diferenciación con su posterior transferencia al pool posmitótico (un estado en el cual la célula pierde para siempre su potencial replicativo).

La célula tumoral evita con éxito ambos destinos, adquiriendo la capacidad de replicación infinita y, en última instancia, de metástasis.

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismos de crecimiento autónomo tumoral
• Tipos y manifestaciones morfológicas del atipismo
• Capacidad del tumor para la progresión
• Cascada metastásica
• Transición de las células al pool posmitótico

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