Mecanismo de acción
Por sí solo, la dopamina no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Por lo tanto, en la práctica clínica se utiliza su precursor, la levodopa (Levodopa), que es el isómero levógiro de la DOPA (L-DOPA).
La levodopa es un ácido débil ($pK_a$ 2,3) que atraviesa la BHE mediante transporte activo, utilizando el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos (mimetismo con el sustrato natural). Una vez dentro de las neuronas sanas del SNC, la levodopa sufre descarboxilación con la participación de la enzima DOPA descarboxilasa. Como resultado, se transforma en dopamina, la cual se libera desde las terminaciones de las fibras y estimula los receptores $D_2$ en las neuronas colinérgicas del neoestriado.
Papel de la carbidopa: En la monoterapia con levodopa, más del 90% de la dosis es metabolizada por la DOPA descarboxilasa en la pared intestinal y el hígado. La dopamina formada periféricamente no penetra en el cerebro, por lo que la biodisponibilidad de la levodopa para el SNC es de apenas el 1–3%. La carbidopa es un inhibidor de la DOPA descarboxilasa periférica. Previene la degradación prematura de la levodopa, aumenta su concentración en el SNC y reduce drásticamente la frecuencia de efectos secundarios periféricos.
Efectos farmacológicos y uso
La estimulación de los receptores $D_2$ conduce a una disminución de la hiperactividad patológica de las neuronas colinérgicas. Clínicamente, esto se manifiesta con un potente efecto antiparkinsoniano: se alivian la bradicinesia, la rigidez muscular y el temblor. El fármaco se considera el tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson.
Pauta posológica: El fármaco se administra por vía oral. La dosis inicial es de 1/2 comprimido 1–2 veces al día. La dosis diaria máxima recomendada está limitada a 0,2 g de carbidopa y 2,0 g de levodopa.
Relevancia clínica: La absorción de la levodopa se produce en el intestino mediante el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos. Los alimentos ricos en proteínas compiten por este transportador y reducen de forma significativa la absorción del fármaco.
Efectos secundarios y complicaciones
Las reacciones adversas se dividen en centrales (relacionadas con el exceso de dopamina en el cerebro) y periféricas.
- SNC: Psicosis (debido a la estimulación del sistema mesolímbico), alucinaciones, ansiedad, depresión, insomnio o, por el contrario, somnolencia. Para la corrección farmacológica de las psicosis se emplea un antipsicótico atípico, la clozapina (Clozapinum). Este bloquea predominantemente los receptores $D_4$, afectando mínimamente a los $D_2$, por lo que no reduce la eficacia antiparkinsoniana de la levodopa.
- Sistema cardiovascular: Taquicardia y arritmias. Se producen debido a la estimulación de los adrenorreceptores $\beta$ miocárdicos por la dopamina formada en la periferia.
- Tracto gastrointestinal: Vómitos (resultado de la estimulación de la zona gatillo del centro del vómito).
Complicaciones de la terapia prolongada:
- Discinesias: Movimientos coreiformes involuntarios (rápidos y desordenados) de los músculos de la cara, el cuello y las extremidades.
- Síndrome de «encendido/apagado» (on-off): Fluctuaciones bruscas en el estado del paciente, que pasan de una actividad motora normal al retorno repentino de los síntomas. El intento de aumentar la dosis suele provocar una sobredosis. Para su corrección se utilizan formas de liberación prolongada.
Contraindications
El fármaco está estrictamente contraindicado en las siguientes situaciones:
- Glaucoma de ángulo cerrado;
- Diabetes mellitus;
- Trastornos graves del ritmo cardíaco;
- Antecedentes de psicosis;
- Alteración grave de la función hepática y renal;
- Embarazo y periodo de lactancia;
- Edad infantil y juvenil (menores de 25 años).
Principios de la terapia combinada
Para potenciar el efecto de la levodopa y preservar la dopamina endógena, se aplica un enfoque combinado. Además de los inhibidores de la DOPA descarboxilasa (carbidopa), el esquema puede incluir:
- Inhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa), que bloquean una vía adicional de metabolismo de la levodopa.
- Inhibidores de la MAO-B (por ejemplo, selegilina).
- Fármacos liberadores de dopamina (amantadina).
- Agonistas de los receptores de dopamina.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué efectos secundarios periféricos provoca la levodopa?
- Trastornos cardiovasculares: alteraciones del ritmo cardíaco que se manifiestan en forma de taquicardia y diversos tipos de arritmias cardíacas.
- Trastornos gastrointestinales: síntomas dispépticos, en particular vómitos, que surgen como consecuencia de la estimulación de la zona gatillo del centro del vómito.
La levodopa es un «caballo de Troya» que transporta la dopamina a través de la BHE, y la carbidopa es su «escudo», que la protege de las enzimas en la periferia.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué no se puede simplemente administrar dopamina en el parkinsonismo?
La dopamina por sí sola no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que no penetra en el SNC ni ejerce efecto alguno.
¿Para qué se necesita carbidopa en la composición del fármaco?
Inhibe la DOPA descarboxilasa en la periferia. Esto evita que la levodopa se convierta en dopamina antes de llegar al cerebro, lo que aumenta su biodisponibilidad del 1–3% a valores terapéuticamente significativos.
¿Cómo tratar la psicosis inducida por levodopa sin empeorar el parkinsonismo?
El fármaco de elección es la clozapina. Este antipsicótico atípico bloquea los receptores $D_4$ sin apenas afectar a los receptores $D_2$ del estriado.
¿Por qué no se recomienda tomar levodopa con un batido de proteínas?
Los aminoácidos de los alimentos compiten con la levodopa por el sistema de transporte activo de aminoácidos aromáticos en el intestino, lo que reduce drásticamente la absorción del fármaco.
Qué más repasar sobre el tema
- Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson: el papel de la vía nigroestriatal
- El síndrome de «encendido-apagado» (on-off) y los métodos farmacocinéticos para superarlo
- Característica comparativa de los inhibidores de la MAO-A y MAO-B
- El papel de la COMT en el metabolismo de las catecolaminas
- Especificidad de los sistemas de transporte de la BHE para sustancias farmacológicas
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