Mecanismo de difusión de electrolitos débiles
La mayoría de los medicamentos por su naturaleza química son electrolitos débiles: ácidos débiles (por ejemplo, Acidum acetylsalicylicum) o bases débiles (por ejemplo, Atropinum).
Para llegar al torrente sanguíneo sistémico o a los tejidos, una molécula debe superar las membranas celulares. El requisito principal para una difusión exitosa a través de la bicapa lipídica es la lipofilia. Solo la forma no ionizada de la sustancia cumple con este requisito. Las moléculas ionizadas se vuelven hidrófilas y son repelidas por los lípidos de las membranas celulares.
Influencia del medio y del pKa en el grado de ionización
El grado de ionización de un fármaco no es un valor constante. Depende de dos parámetros:
- El pH del medio en el que se encuentra el fármaco (estómago, intestino, sangre, orina).
- El pKa (el logaritmo negativo de la constante de disociación Ka), que es una característica individual de la sustancia. El significado físico del pKa radica en que, cuando el pH del medio es igual al pKa del fármaco, exactamente la mitad (50 %) de las moléculas se encuentra en estado ionizado y la otra mitad en estado no ionizado.
Existe una regla general de equilibrio:
- Los ácidos débiles se ionizan activamente en un medio alcalino (y se absorben mal allí). Cuanto menor sea el pKa del ácido, más fácil será que ceda un proton y se ionice, incluso a valores de pH bajos.
- Las bases débiles se ionizan con mayor intensidad en un medio ácido (al captar un protón), lo que también dificulta su absorción.
Relevancia clínica: absorción en el tracto gastrointestinal
Conociendo el pKa de una sustancia, es posible predecir su absorción en diferentes partes del tracto digestivo.
- Estómago (medio ácido, pH 1–2). Aquí, los ácidos débiles (por ejemplo, aspirina, pKa = 3,5) se encuentran predominantemente en forma no ionizada, por lo que su absorción comienza ya en esta etapa. Las bases débiles en el estómago están fuertemente ionizadas y prácticamente no se absorben (a menos que tengan un pKa extremadamente bajo, como el diazepam con pKa = 3,0).
- Intestino (medio alcalino, pH de 5–6 a 9–11). Este es el medio ideal para la absorción de bases débiles, ya que pasan a su forma lipófila no ionizada. Es interesante destacar que, a pesar del cambio de pH, el intestino sigue siendo el principal sitio de absorción también para los ácidos débiles (con pKa > 3,0). Esto se debe a la enorme superficie de absorción del intestino delgado, que compensa el pH desfavorable.
Control de la excreción renal de fármacos
El conocimiento de las leyes de ionización se aplica en toxicología para acelerar la eliminación de venenos o en casos de sobredosis de medicamentos. La tarea del médico es prevenir la reabsorción (la reabsorción tubular) de la sustancia desde el filtrado renal hacia la sangre.
- En caso de intoxicación por ácidos débiles: la orina se alcaliniza artificialmente (por ejemplo, administrando Natrii hydrocarbonas). En un medio alcalino, los ácidos débiles pasan a su forma ionizada, pierden la capacidad de atravesar las membranas lipídicas de los túbulos renales y se excretan con la orina.
- En caso de intoxicación por bases débiles: la orina se acidifica (por ejemplo, utilizando Ammonii chloridum). En un medio ácido, las bases se ionizan activamente y quedan «atrapadas» en la luz tubular, tras lo cual se excretan.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿A partir de qué ecuación se calcula la proporción exacta entre las fracciones ionizada y no ionizada de un fármaco?
La proporción exacta entre las fracciones ionizada y no ionizada de un fármaco se calcula mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch (la ecuación de Henderson-Hasselbalch). Esta justificación matemática de la permeabilidad de las membranas para los electrolitos relaciona la constante de ionización de la sustancia ($pK_a$), el $pH$ del medio y las concentraciones de las formas protonada y no protonada. La fórmula permite predecir la capacidad de los fármacos para atravesar las barreras histohematológicas en función del gradiente de $pH$ entre los diferentes medios del organismo.
¿Mediante qué tipos de transporte membranoso se absorben las moléculas ionizadas y no ionizadas?
La absorción y el paso de las moléculas a través de las membranas biológicas varían según sus propiedades físico-químicas:
- Moléculas no ionizadas (non-ionized): poseen una alta lipofilia y atraviesan fácilmente la bicapa lipídica por difusión pasiva (vía transcelular).
- Moléculas ionizadas (ionized): compuestos hidrófilos que son repelidos por los lípidos de las membranas. No pueden atravesar la bicapa lipídica y solo pueden transportarse a través de poros acuosos o espacios intercelulares (filtración / difusión pasiva a través de poros) si su tamaño lo permite.
¿Cómo influye el grado de ionización en la capacidad de un fármaco para atravesar la barrera hematoencefálica?
El grado de ionización influye en la capacidad de un fármaco para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), ya que las membranas biológicas son permeables principalmente a las formas lipófilas no ionizadas.
- Formas no ionizadas / lipófilas: atraviesan las membranas de las células endoteliales de la BHE por difusión pasiva.
- Formas ionizadas / hidrófilas / polares: atraviesan con dificultad las membranas; el transporte paracelular a través de la BHE no es posible debido a las uniones estrechas. Su paso solo es posible por vías específicas, por ejemplo, mediante proteínas transportadoras o endocitosis mediada por receptores.
Los ácidos se ionizan en medios alcalinos y las bases en medios ácidos. Es decir, lo semejante se absorbe con lo semejante (no se ioniza), mientras que en el medio opuesto se ioniza y se elimina.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia entre las formas no ionizada e ionizada de un fármaco?
La forma no ionizada es lipófila y penetra fácilmente a través de las membranas celulares (se absorbe). La forma ionizada es hidrófila, no atraviesa las membranas, pero se excreta bien por los riñones.
¿Qué significa el indicador pKa?
Es el valor de pH del medio ambiente en el cual exactamente el 50% de las moléculas de un fármaco dado se encuentran en estado ionizado.
¿Por qué el ácido ascórbico (pKa = 11,5) se absorbe bien a un pH de 4,5?
A un pH de 4,5, que es significativamente inferior a su pKa, el ácido ascórbico permanece prácticamente en su totalidad en forma no ionizada (lipófila), lo que facilita su paso a través de las membranas.
¿Para qué se alcaliniza la orina en la intoxicación por aspirina?
La aspirina es un ácido débil. En la orina alcalina, se convierte en su forma ionizada, la cual no puede reabsorberse de regreso a la sangre, lo que acelera su excreción.
Qué más repasar sobre el tema
- Cálculo del grado de ionización mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch
- Análisis gráfico de la dependencia de la ionización respecto al pH (curvas sigmoideas)
- Ejemplos de ácidos débiles (furosemida, levodopa, paracetamol) y sus pKa
- Ejemplos de bases débiles (adrenalina, morfina, lidocaína) y sus pKa
- Características de la absorción en el intestino delgado
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