Fenómeno de «acetiladores lentos» (deficiencia de N-acetiltransferasa)
Uno de los ejemplos más claros de polimorfismo genético es la variabilidad en la actividad de la N-acetiltransferasa hepática. Esta enzima se encarga de metabolizar fármacos mediante reacciones de acetilación.
En la práctica clínica, se identifica un grupo considerable de pacientes que presentan un déficit congénito de esta enzima, conocidos comúnmente como «acetiladores lentos». El principal problema farmacológico de este fenómeno radica en que la reducción de la actividad enzimática provoca una ralentización crítica en la eliminación de los fármacos del organismo. Como consecuencia, una dosis terapéutica puede volverse tóxica, lo que conlleva un aumento drástico en la incidencia de efectos secundarios indeseados.
Los principales agentes inductores metabolizados por esta vía incluyen:
- El fármaco antituberculoso isoniazida (Isoniazidum);
- El antiarrítmico procainamida (Procainamidum);
- Diversas sulfonamidas.
Desde el punto de vista epidemiológico, el estatus de «acetilador lento» es sumamente característico de la población caucásica, afectando hasta a la mitad (50%) de toda la población en este grupo.
Anemia hemolítica por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Otra enzima de importancia crítica ajena al sistema del citocromo P450 es la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, localizada en los eritrocitos. Ante un déficit genético de esta enzima, la administración de ciertos medicamentos desencadena una cascada patogénica específica.
La base de la patogenia es la formación de una quinona tóxica que afecta directamente a los glóbulos rojos. Esto provoca la destrucción masiva (hemólisis) de los eritrocitos y el desarrollo rápido de un cuadro clínico de anemia hemolítica grave.
Los siguientes fármacos pueden desencadenar este proceso potencialmente mortal:
- Alcaloides antipalúdicos: quinina (Chininum) y quinidina;
- Fármacos sulfonamídicos (Sulfanilamidea);
- El antibiótico cloranfenicol (Chloramphenicolum).
Esta anomalía genética presenta una marcada distribución geográfica. Se observa con mayor frecuencia en habitantes de regiones tropicales y subtropicales del planeta, donde el número de portadores de la mutación alcanza los 100 millones de personas.
Apnea prolongada: deficiencia de pseudocolinesterasa plasmática
El tercer ejemplo importante de polimorfismo está relacionado con la actividad de la pseudocolinesterasa plasmática. Esta enzima desempeña un papel clave en la inactivación de los relajantes musculares despolarizantes, en particular el suxametonio (Suxamethonium).
En pacientes con actividad normal de la pseudocolinesterasa, el periodo de relajación muscular tras la administración de suxametonio es de tan solo 5–7 minutos. Sin embargo, en personas con deficiencia genética de esta enzima, la manifestación clínica consiste en una prolongación peligrosa de la relajación muscular, que puede durar de 6 a 8 horas. Durante este periodo, el paciente presenta apnea persistente (paro respiratorio), lo que requiere ventilación mecánica prolongada.
Desde una perspectiva epidemiológica, la deficiencia de pseudocolinesterasa plasmática es sumamente rara entre los caucásicos (alrededor del 0,04% de la población), pero se detecta con mucha mayor frecuencia en grupos étnicos específicos, por ejemplo, en los esquimales (hasta el 1%).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué enzimas ajenas al sistema del citocromo P450 presentan un polimorfismo genético clínicamente relevante?
Presentan un polimorfismo genético clínicamente relevante las siguientes enzimas ajenas al sistema del citocromo P450:
- N-acetiltransferasa: enzima hepática cuya deficiencia da lugar al fenómeno de «acetiladores lentos».
- Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: enzima eritrocitaria cuya deficiencia causa anemia hemolítica.
- Pseudocolinesterasa: enzima plasmática cuya deficiencia prolonga la relajación muscular.
- Dihidropirimidina deshidrogenasa: enzima asociada con la toxicidad de los análogos de pirimidina.
- Uridindifosfato glucuronosiltransferasa 1A1: enzima cuyo polimorfismo se asocia con la toxicidad del irinotecán.
¿Qué fármacos son metabolizados por la N-acetiltransferasa hepática?
Son metabolizados por la N-acetiltransferasa hepática los siguientes medicamentos:
- Isoniazida (Isoniazidum).
- Sulfonamidas.
- Procainamida (Procainamidum).
¿Qué efectos secundarios específicos desarrollan los «acetiladores lentos» al tomar isoniazida?
Los «acetiladores lentos» desarrollan efectos secundarios neurotóxicos específicos al tomar isoniazida, relacionados con la deficiencia de vitamina B6.
- Neuropatía periférica: neuritis provocada por la inhibición de la síntesis de piridoxal fosfato.
- Acción tóxica sobre el cerebro: se manifiesta en forma de pérdida de memoria, psicosis y convulsiones.
El riesgo de desarrollar estos efectos se debe a la ralentización en la eliminación del fármaco, el aumento de su concentración plasmática de 4 a 6 veces y la acumulación de la sustancia en el organismo.
¿Qué fármacos provocan hemólisis eritrocitaria en caso de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa?
Provocan hemólisis eritrocitaria en caso de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:
- Quinina (Chininum) y quinidina.
- Sulfonamidas (Sulfanilamidea).
- Cloranfenicol (Chloramphenicolum).
- Primaquina.
- Paracetamol.
¿Cuál es el mecanismo bioquímico de destrucción de los eritrocitos en la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa?
El mecanismo bioquímico de destrucción de los eritrocitos se debe a la alteración de la vía de las pentosas fosfato y a la reducción en la producción de NADPH. Debido a la escasez de NADPH, se altera el funcionamiento de la glutatión redactasa, lo que conduce a una deficiencia de glutatión reducido. Como resultado, las especies reactivas del oxígeno oxidan los grupos SH de la hemoglobina. Esto provoca la formación de enlaces disulfuro y la agregación de la hemoglobina con la consiguiente formación de cuerpos de Heinz. Estas inclusiones dañan la membrana del eritrocito, lo que finalmente conduce a su destrucción y al desarrollo de anemia hemolítica.
Para recordar los fármacos que causan hemólisis en la deficiencia de G6PD, utilice la regla mnemotécnica Q-Q-S-C: Quinina, Quinidina, Sulfonamidas, Cloranfenicol.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué riesgos corre un paciente con el fenotipo de «acetilador lento»?
En estos pacientes se ralentiza la eliminación de fármacos (isoniazida, procainamida), lo que conduce a su acumulación en el organismo y a un aumento drástico en el riesgo de desarrollar efectos secundarios.
¿Por qué se produce apnea prolongada tras la administración de suksametonio?
La causa es el déficit congénito de pseudocolinesterasa plasmática. Debido a la escasez de la enzima, la relajación muscular se prolonga de 6 a 8 horas en lugar de los 5–7 minutos normales.
¿En qué regiones es más frecuente el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa?
Esta patología se observa con mayor frecuencia en habitantes de regiones tropicales y subtropicales, afectando hasta a 100 millones de personas en todo el mundo.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de las reacciones de acetilación hepática
- Patogenia de la formación de quinona en los eritrocitos
- Farmacodinámica de los relajantes musculares despolarizantes
- Características étnicas del metabolismo de fármacos
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