Factores generales e influencia del sexo
La actividad de las enzimas de biotransformación y la velocidad metabólica final dependen de múltiples causas endógenas y exógenas. Los factores básicos incluyen el sexo y la edad del paciente, su estado fisiológico y patológico, las características de la dieta (componentes alimentarios), la influencia ambiental y las interacciones farmacológicas durante la administración simultánea de varios fármacos.
Entre las características fisiológicas, las diferencias de género son las más destacadas. Se deben a que las hormonas sexuales masculinas —los andrógenos— actúan como estimulantes naturales de la síntesis de enzimas microsomales hepáticas. Como consecuencia, la actividad de estas enzimas es fisiológicamente mayor en los hombres que en las mujeres.
El significado práctico de este hecho radica en el metabolismo acelerado de toda una serie de sustancias en el organismo masculino. En particular, esto se refiere a:
- alcohol etílico (Spiritus aethylicus);
- fármacos del grupo de las benzodiazepinas;
- salicilatos;
- estrógenos exógenos.
Papel de las patologías concomitantes
Diversas enfermedades pueden alterar radicalmente la velocidad de biotransformación. Este factor se manifiesta con mayor intensidad en las lesiones de los órganos responsables del metabolismo y la hemodinámica.
- Enfermedades hepáticas (por ejemplo, hepatitis y cirrosis). Con la destrucción del tejido hepático, la actividad de las enzimas microsomales disminuye de forma lógica. Como resultado, los procesos de biotransformación se ralentizan, lo que provoca un aumento y una prolongación significativa del efecto farmacológico de los medicamentos administrados.
- Insuficiencia cardiovascular. Debido a la debilidad del músculo cardíaco, se reduce la velocidad del flujo sanguíneo en el hígado. Esto es críticamente importante para los fármacos con un alto aclaramiento hepático (por ejemplo, morfina o lidocaína — Lidocainum). En la insuficiencia cardíaca, su metabolismo se ralentiza, lo que crea un riesgo de efectos tóxicos incluso al utilizar dosis terapéuticas estándar.
- Disfunción tiroidea. En el hipertiroidismo, el metabolismo de los fármacos aumenta notablemente y en el hipotiroidismo, en consecuencia, disminuye.
Influencia de la genética en la biotransformación
El factor más importante que determina la respuesta individual a la farmacoterapia es el polimorfismo genético. Este término se refiere a la presencia de mutaciones hereditarias en los genes que codifican la síntesis de las enzimas de biotransformación. Precisamente la genética condiciona las enormes diferencias interindividuales en la velocidad y la eficiencia del metabolismo.
Dependiendo de la actividad enzimática determinada genéticamente, toda la población humana se divide en tres grandes grupos: metabolizadores rápidos, normales y lentos. El efecto clínico depende directamente de esta actividad:
- Mayor actividad enzimática: conduce a una biotransformación acelerada. La concentración del fármaco en plasma disminuye, lo que provoca un debilitamiento de la acción terapéutica.
- Actividad reducida (deficiencia): la biotransformación se ralentiza. La sustancia comienza a acumularse en el organismo, lo que lleva a un aumento de su acción hasta el desarrollo de efectos tóxicos.
Un ejemplo clásico de la influencia de la farmacogenética es el proceso de acetilación. Existen «acetiladores rápidos» y «lentos». Si a un paciente con actividad enzimática reducida (acetilador lento) se le prescribe una dosis estándar de isoniazida, su concentración en el plasma sanguíneo será de 4 a 6 veces mayor que en los metabolizadores rápidos. Esto crea un riesgo directo de desarrollar efectos tóxicos graves debido a la acumulación excesiva del fármaco.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué fármacos tienen un alto aclaramiento hepático?
El alto aclaramiento hepático se indica para los fármacos metabolizados predominantemente en el hígado. Las fuentes incluyen la morfina y la lidocaína con flujo sanguíneo hepático reducido, así como los betabloqueantes lipofílicos: propranolol, metoprolol y carvedilol.
¿Qué isoenzimas del citocromo P450 son más susceptibles al polimorfismo genético?
Las fuentes confirman el polimorfismo genético de las siguientes isoenzimas del citocromo P450:
- CYP2D6: su actividad está determinada genéticamente y afecta al metabolismo del metoprolol, nebivolol y carvedilol.
- CYP2C19: su polimorfismo afecta a la bioactivación del clopidogrel.
¿Qué componentes alimentarios pueden inhibir las enzimas microsomales hepáticas?
Entre los componentes alimentarios capaces de inhibir las enzimas de biotransformación se encuentra el zumo de pomelo. Las furanocumarinas que contiene, principalmente en la pared intestinal, inhiben el CYP3A4, lo que aumenta la biodisponibilidad y la concentración de muchas sustancias farmacológicas y el riesgo de toxicidad. El consumo de zumo de pomelo está contraindicado cuando se toman astemizol y terfenadina.
¿Qué características relacionadas con la edad afectan a la biotransformación de fármacos en recién nacidos?
En los recién nacidos, la biotransformación de los fármacos es más lenta debido a la inmadurez de los sistemas enzimáticos. En las primeras 2 a 4 semanas de vida, la actividad de la mayoría de las enzimas, especialmente las reacciones de conjugación, es baja; la normalización de la actividad se produce entre el 1.º y el 6.º mes. Esto aumenta el riesgo de toxicidad y acumulación de fármacos. Un ejemplo es el cloranfenicol, cuyo uso en las primeras semanas de vida está contraindicado debido a la acumulación de un metabolito tóxico por insuficiencia en los procesos de conjugación.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué el riesgo de sobredosis de lidocaína es alto en la insuficiencia cardíaca?
Debido a la caída de la función de bomba del corazón, se reduce la velocidad del flujo sanguíneo hepático. La lidocaína tiene un alto aclaramiento hepático, por lo que no llega a degradarse a tiempo y se acumula en el organismo, provocando efectos tóxicos.
¿Cómo afectan las enfermedades tiroideas al metabolismo de los fármacos?
Las hormonas tiroideas regulan el metabolismo general. En el hipertiroidismo, la velocidad de degradación de las sustancias farmacológicas aumenta y en el hipotiroidismo disminuye.
¿Qué ocurre ante una alta actividad enzimática de origen genético?
El fármaco se somete a una biotransformación acelerada. Debido a esto, su concentración plasmática cae rápidamente y su acción terapéutica se debilita considerablemente.
Qué más repasar sobre el tema
- Influencia de la edad del paciente en la biotransformación (características farmacocinéticas en niños y ancianos).
- Ejemplos clínicos de polimorfismo genético (fármacos adicionales).
- Deficiencia enzimática genética (enzimopatías) y clasificación de las reacciones patológicas.
- Influencia de los factores ambientales y de los componentes alimentarios (dieta) en la función hepática.
- Interacciones farmacológicas: inducción e inhibición enzimática durante la administración simultánea de fármacos.
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