Estructura histológica de la BHE
La barrera es una estructura multicapa en la que cada elemento cumple una función de filtración.
- Endoteliocitos de los capilares cerebrales. A diferencia de los vasos periféricos, no existen espacios intercelulares entre estas células. Las células están unidas por uniones estrechas (tight junctions), proteínas específicas que bloquean el transporte paracelular (intercelular). Además, en el endotelio cerebral el proceso de pinocitosis (captación de líquido) es prácticamente nulo.
- Membrana basal.
- Pericitos (pericytae).
- Astrocitos (astrocyti), células gliales cuyas prolongaciones rodean los capilares por el exterior.
Mecanismos de permeabilidad para los fármacos
La capacidad de un fármaco para penetrar en el cerebro depende directamente de su estructura química.
- Las sustancias lipófilas (no polares) pueden atravesar las membranas de los endoteliocitos mediante difusión pasiva.
- Las sustancias hidrófilas (polares) no pueden cruzar las uniones estrechas. Para ellas existen vías específicas: endocitosis dependiente de receptores (así penetra la insulina) o proteínas transportadoras (por ejemplo, para la levodopa).
La BHE no es solo una pared física, sino también un sistema de transporte activo. En ella existen «transportadores de expulsión» (efflux transporters), siendo el más importante la glicoproteína P (así como proteínas dependientes de ATP y transportadores SLC de aniones orgánicos). Su función es la eliminación activa (eflujo) de xenobióticos y fármacos lipófilos desde el tejido cerebral de regreso a la sangre.
Ejemplo práctico: El procinético Metoclopramidum penetra en el SNC y provoca trastornos extrapiramidales. Su análogo Domperidonum es sustrato de la glicoproteína P, se elimina activamente del cerebro y actúa exclusivamente a nivel periférico sin causar efectos secundarios centrales. De forma similar, el antihistamínico de segunda generación Fexofenadinum es eliminado por proteínas transportadoras, por lo que carece de acción sedante.
Factores que modifican la permeabilidad
La permeabilidad de la BHE puede variar debido a:
- Factores físicos: aumento de la presión arterial o osmótica plasmática, exposición a radiación y microondas.
- Mediadores bioquímicos: histamina (Histaminum) y bradicinina.
- Estados patológicos: traumatismos craneoencefálicos, isquemia, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple) e inflamaciones.
En la práctica clínica, estos cambios suelen aprovecharse de manera beneficiosa. Por ejemplo, en la meningitis bacteriana la barrera permite el paso incluso de moléculas hidrófilas, lo que permite tratar al paciente mediante la administración intravenosa de bencilpenicilina (Benzylpenicillinum). En oncología se emplea la apertura osmótica de la BHE: la administración del fármaco Mannitolum eleva la presión osmótica, altera la estructura de las uniones estrechas del endotelio y aumenta el transporte intercelular, abriendo paso a los quimioterápicos.
Estrategias para superar la BHE
El problema en el tratamiento de muchas enfermedades del SNC radica en que el eflujo activo reduce la concentración de los fármacos en el cerebro por debajo del nivel terapéutico. La farmacología utiliza varias vías para sortear este obstáculo:
- Uso de profármacos (prodrugs). Se administra una sustancia inactiva que se activa únicamente en el cerebro. La molécula se modifica para aumentar su liposolubilidad (por ejemplo, gabapentina) o para unirse a transportadores (levodopa).
- Inhibición de los transportadores de eflujo. Combinación del fármaco con un inhibidor de la glicoproteína P. Por ejemplo, el bloqueante Verapamil permite incrementar la concentración cerebral de antifúngicos (itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH.
- Nanotecnología. Los fármacos se encapsulan dentro de partículas poliméricas biodegradables (de 10 a 1000 nm de tamaño) o se acoplan a su superficie. Esto permite transportar péptidos (dargelina), eludir la glicoproteína P (loperamida) o administrar fármacos oncológicos (doxorrubicina).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué proteína transportadora específica facilita la penetración de la levodopa a través de la barrera hematoencefálica?
- Proteína transportadora de aminoácidos aromáticos, encargada de mediar el paso de la levodopa a través del endotelio de la barrera hematoencefálica debido a su similitud química con los sustratos endógenos.
- Sistema de transporte de aminoácidos aromáticos, un mecanismo especializado de transporte activo de la levodopa a través de la barrera hematoencefálica.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la domperidona no causa efectos secundarios centrales pero actúa como antiemético?
La domperidona es sustrato de la glicoproteína P y es expulsada activamente del tejido cerebral. Sin embargo, ejerce un efecto antiemético al bloquear los receptores dopaminérgicos D2 en la zona gatillo del centro del vómito, un área donde la barrera hematoencefálica está ausente.
¿Para qué se utiliza el manitol en neurooncología?
El manitol se utiliza para elevar de forma artificial la presión osmótica plasmática. Esto genera una ruptura transitoria de las uniones estrechas entre los endoteliocitos, permitiendo que los quimioterápicos penetren en el cerebro por vía paracelular (intercelular).
¿Por qué los antihistamínicos de segunda generación no provocan somnolencia?
Fármacos como la fexofenadina son sustratos de las proteínas transportadoras de la BHE. Al alcanzar el tejido cerebral, son eliminados de inmediato (eflujo) de regreso a la sangre, por lo que no alcanzan a ejercer un efecto sedante sobre el SNC.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de endocitosis dependiente de receptores a través de la BHE utilizando la insulina como ejemplo
- Papel de los transportadores SLC de aniones orgánicos en la protección del SNC
- Características de la permeabilidad de la BHE en enfermedades desmielinizantes (esclerosis múltiple)
- Diseño de profármacos: modificaciones químicas para la unión a transportadores de membrana
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