¿Para qué necesita el organismo el metabolismo de los fármacos?
Cualquier fármaco administrado es percibido por el organismo como un compuesto extraño (xenobiótico) que debe ser eliminado. La mayoría de los fármacos son inicialmente lipófilos, una propiedad que les permite atravesar fácilmente las membranas celulares y absorberse de manera eficaz en el torrente sanguíneo.
Sin embargo, la lipofilia se convierte en un obstáculo importante para la excreción: al llegar a los riñones, estas sustancias atraviesan con facilidad las membranas de los túbulos renales y se reabsorben de vuelta a la sangre. La tarea de la biotransformación es alterar la estructura de la molécula aumentando su polaridad (polaritas) y hidrofilia. Los metabolitos hidrosolubles (polares) no pueden reabsorbirse en los túbulos y abandonan el organismo de forma segura a través de la orina o la bilis.
Fases de la biotransformación
El proceso metabólico de la mayoría de los fármacos transcurre en dos etapas sucesivas, cada una de las cuales cumple una función química específica.
Fase I. Reacciones no sintéticas (transformación metabólica) Es la etapa inicial en la que se forman metabolitos reactivos. Tipos principales de transformaciones químicas:
- Oxidación (oxidatio) — incorporación de átomos de oxígeno a la molécula.
- Reducción (reductio) — adición de un átomo de hidrógeno o eliminación de oxígeno.
- Hidrólisis (hydrolysis) — escisión de enlaces éster, amida o fosfato mediante la adición de agua (catalizada por esterasas, amidasas y fosfatasas).
Fase II. Reacciones biosintéticas (conjugación) Sigue a la primera fase. La esencia del proceso consiste en la unión de grupos químicos endógenos al fármaco o a su metabolito, tarea de la que se encargan las enzimas de la clase de las transferasas. La reacción más frecuente es la glucuronidación (adición de restos de ácido glucurónico). Asimismo, la molécula puede conjugarse con glutatión, glicina, ácido sulfúrico o grupos metilo. Los productos de conjugación presentan una alta polaridad, son inactivos y se excretan con la máxima rapidez por vía renal o intestinal.
Sistema del citocromo P-450
Un papel clave en la primera fase del metabolismo lo desempeñan las enzimas microsomales localizadas en las membranas del retículo endoplásmico liso de los hepatocitos.
El componente principal de este sistema es el citocromo P-450 (Cytochromum P-450), una oxidasa de función mixta. Se trata de una hemoproteína que une la molécula de fármaco y el oxígeno. Con la participación del cofactor NADPH (donante de electrones), la molécula de oxígeno se escinde: un átomo se incorpora al fármaco para formar un metabolito oxidado, mientras que el segundo átomo se destina a la formación de una molécula de agua ($H_2O$).
Las oxidasas presentan una baja especificidad de sustrato. La isoenzima más importante es el CYP3A4, que participa en el metabolismo de una enorme variedad de fármacos. La actividad de las isoenzimas del citocromo P-450 puede modificarse bajo la influencia de otras sustancias:
- Inducción (aceleración): ciertos fármacos (fenobarbital, rifampicina) o factores ambientales (hipérico, componentes del humo del tabaco) hacen que las enzimas actúen con mayor rapidez. Debido a esto, otros fármacos se degradan demasiado deprisa y su efecto terapéutico disminuye.
- Inhibición (ralentización): sustancias como los macrólidos, el ketoconazol o el zumo de pomelo bloquean las enzimas. El metabolismo de los sustratos se ralentiza, lo que conlleva el riesgo de su acumulación y el desarrollo de reacciones tóxicas.
Metabolismo extraprofesional y eliminación presistémica
Aunque el hígado (hepar) realiza el volumen principal de trabajo, los sistemas enzimáticos también se localizan en otros tejidos: la pared intestinal, los riñones (renes), los pulmones (pulmones), la piel y el plasma sanguíneo. Parte de las reacciones transcurre fuera del retículo endoplásmico, concretamente en el citosol o en las mitocondrias (enzimas no microsomales dotadas de una alta especificidad de sustrato).
Una enorme importancia clínica tiene la actividad enzimática del intestino (intestinum). En su pared se encuentra alrededor del 70% de todas las isoenzimas del citocromo P-450 (principalmente el CYP3A4). Junto con la proteína transportadora glicoproteína P, aseguran la eliminación presistémica, destruyendo una parte significativa del fármaco administrado por vía oral antes de que este alcance la circulación sistémica. Esto reduce sustancialmente la biodisponibilidad de muchos fármacos.
Bioactivación y toxicificación
El resultado de la biotransformación no siempre se reduce a la destrucción segura del fármaco. Son posibles escenarios alternativos:
- Conservación de la actividad. Los metabolitos pueden actuar con la misma potencia que la sustancia original (por ejemplo, en el caso del diazepam o la codeína), lo que prolonga el efecto terapéutico. Incluso los productos de la segunda fase pueden conservar su actividad; así, el morfina-6-glucurónido posee una marcada acción analgésica.
- Activación de profármacos. La sustancia se administra inactiva y comienza a actuar solo después de que se escinda una parte de la molécula durante el metabolismo.
- Toxicificación. A veces, los productos intermedios resultan ser toxinas celulares. Por ejemplo, el paracetamol (Paracetamolum) es oxidado por la isoenzima CYP2E1 hasta un metabolito altamente tóxico. En condiciones normales, este se neutraliza de inmediato mediante conjugación con glutatión. Sin embargo, cuando se agotan las reservas de glutatión (sobredosis) o ante una actividad enzimática excesiva (alcoholismo crónico), este tóxico destruye las células hepáticas y renales.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué isoenzimas principales del citocromo P-450, además del CYP3A4 y el CYP2E1, participan en el metabolismo de los fármacos?
Además del CYP3A4 y el CYP2E1, en las fuentes se mencionan las siguientes isoenzimas del citocromo P-450:
- CYP1A2 — metaboliza xantinas, paracetamol, warfarina, clomipramina y tamoxifeno.
- CYP2D6 — metaboliza codeína, fármacos psicotrópicos y cardiológicos, así como omeprazol.
- CYP2C19 — participa en la bioactivación del clopidogrel.
- CYP2C9 y CYP2B6 — participan asimismo en la segunda reacción de bioactivación del clopidogrel.
- CYP3A5 — se menciona junto con el CYP3A4 como parte del amplio grupo que metaboliza la mayoría de los fármacos.
- CYP1A1, CYP2A1 y CYP1B1 — figuran entre las isoenzimas del citocromo P450 presentes en la piel.
¿Qué enzimas específicas pertenecen a las enzimas de biotransformación no microsomales?
Pertenecen a las enzimas de biotransformación no microsomales aquellas localizadas en el citosol, mitocondrias, lisosomas, membranas citoplasmáticas y plasma sanguíneo:
- Monoaminooxidasa de tipo A (MAO-A) — efectúa la desaminación oxidativa de catecolaminas y aminas biógenas.
- Alcohol deshidrogenasa — cataliza la oxidación del etanol (Spiritus aethylicus).
- Xantina oxidasa — es responsable de la hidroxilación de compuestos de purina.
- Reductasas — participan en las reacciones de reducción (incluidas las producidas por la microflora intestinal).
- Esterasas, amidasas y fosfatasas — catalizan reacciones de hidrólisis de ésteres, amidas y enlaces fosfato.
¿Qué ejemplos clínicos de fármacos profármacos existen?
En la práctica clínica se emplea una serie de fármacos profármacos que se activan únicamente en el proceso metabólico:
- Clopidogrel — requiere la activación por parte de isoenzimas del citocromo P-450 para manifestar su efecto antiagregante.
- Ciclesonida — esteroide esterificado que se convierte en los pulmones en desciclesonida activa.
- Tibolona — se metaboliza con formación de sustancias dotadas de actividad estrogénica, gestágena y androgénica.
- Enalapril (Enalaprilum) — se hidroliza a enalaprilato activo, lo que mejora su absorción.
- Valaciclovir — sustrato para el transportador de oligopéptidos, que se transforma en un compuesto activo en el hígado.
- Levodopa (Levodopa) — atraviesa la barrera hematoencefálica y se descarboxila a dopamina (Dopaminum).
- Gabapentina (Gabapentin) — modificada para aumentar su lipofilia y su acceso al sistema nervioso central.
¿Qué funciones cumple la proteína transportadora glicoproteína P, además de su participación en la eliminación presistémica en el intestino?
Además de participar en la eliminación presistémica, la proteína transportadora glicoproteína P actúa como una bomba de eflujo en diversos tejidos:
- Protección del sistema nervioso central: impide la penetración de sustancias lipófilas a través de la barrera hematoencefálica, expulsándolas del tejido cerebral de vuelta a la sangre.
- Formación de resistencia tumoral: determina la resistencia de las células a los fármacos antineoplásicos (por ejemplo, alcaloides de la vinca) al expulsar activamente el fármaco de la célula tumoral.
- Limitación de la distribución tisular: reduce la concentración tisular de los fármacos al actuar como un transportador dependiente de ATP que impide su acumulación.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué las sustancias lipófilas deben volverse hidrófilas?
Si una sustancia lipófila llega a los riñones, atravesará fácilmente las membranas celulares de los túbulos renales y se reabsorberá de nuevo hacia la sangre (reabsorción). Las sustancias hidrófilas no atraviesan las membranas, por lo que se excretan de forma segura con la orina.
¿En qué consisten las reacciones de conjugación?
Esta es la segunda fase de la biotransformación, en la cual se une una molécula endógena al fármaco (por ejemplo, un residuo de ácido glucurónico). Se forma un complejo polar grande, desprovisto de actividad, que abandona el organismo muy rápidamente.
¿Por qué es peligroso consumir alcohol durante el tratamiento con paracetamol?
El consumo crónico de etanol induce (acelera la función de) la isoenzima hepática CYP2E1. Debido a esto, el paracetamol se convierte demasiado rápido en un metabolito tóxico, para cuya neutralización el glutatión endógeno resulta insuficiente, lo que provoca daño hepático.
Qué más repasar sobre el tema
- Principios de la nomenclatura del sistema del citocromo P-450 (familias, subfamilias e isoformas).
- Sustratos específicos, inductores e inhibidores de las isoenzimas CYP1A2, CYP2C, CYP2D6 y CYP3A4.
- Oxidación no microsomal: papel de la MAO-A, la alcohol deshidrogenasa y la xantina oxidasa.
- Características del metabolismo de los profármacos y formación de metabolitos farmacológicamente activos.
- Papel de la circulación enterohepática (recirculación hepatoentérica) en la excreción de los glucurónidos.
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