Influencia de la hemodinámica y la perfusión
Un factor fundamental del cual depende la llegada de los agentes farmacológicos a los tejidos es el factor hemodinámico. La velocidad de saturación de los órganos es directamente proporcional a la intensidad de su flujo sanguíneo regional.
En primer lugar, el fármaco llega a los denominados órganos altamente vascularizados. Estos incluyen el corazón (cor), los pulmones (pulmones), el hígado (hepar), los riñones (renes) y el cerebro (cerebrum). Aquí, la concentración terapéutica se alcanza con la máxima rapidez.
Por el contrario, los tejidos con una irrigación relativamente escasa se saturan con lentitud. Este grupo incluye el tejido subcutáneo, adiposo y óseo. Además, la vía de administración elegida influye de manera significativa en la velocidad con la que la sustancia ingresa al torrente sanguíneo y en su concentración inicial en el organismo.
Mecanismos del intercambio transcapilar
Al abandonar el torrente sanguíneo, las moléculas pasan del plasma al líquido intersticial. Este proceso es posible gracias a las características anatómicas de la red capilar: la enorme superficie total del endotelio y la baja velocidad lineal del flujo sanguíneo. El mecanismo de penetración está determinado por las propiedades físico-químicas del fármaco, en particular, su lipofilia o hidrofilia.
- Las sustancias hidrófilas (polares) superan la barrera a través de los espacios intercelulares (hendiduras) del endotelio. El proceso ocurre mediante filtración impulsada por la presión hidrostática. Dado que las moléculas hidrófilas penetran mal en el interior de las células, su distribución en el organismo es desigual: permanecen predominantemente en el espacio extracelular (en el plasma y el intersticio).
- Las sustancias lipófilas (no polares) atraviesan las membranas de las células endoteliales de forma transcelular. Se desplazan mediante difusión pasiva a favor del gradiente de concentración. Gracias a su solubilidad en lípidos, penetran fácilmente tanto en el líquido extracelular como en el intracelular, distribuyéndose de manera relativamente uniforme.
Influencia del pH y el fenómeno de la «trampa iónica»
Para los electrolitos débiles, un parámetro fundamental es su grado de ionización. Las membranas biológicas son permeables principalmente a las formas no ionizadas (lipófilas). Dado que el líquido extracelular tiene un pH de aproximadamente 7,4 y el intracelular un medio más ácido (pH de aproximadamente 7,0), la distribución depende de las propiedades ácido-base de la sustancia.
- Los ácidos débiles (con un pKa inferior a 8,0) se ionizan con mayor intensidad a un pH fisiológico de 7,4, por lo que penetran peor a través de las membranas y quedan retenidos en el exterior celular.
- Las bases débiles (con un pKa superior a 6,0) a pH 7,4 conservan una proporción suficiente de su forma no ionizada, lo que les permite penetrar en el espacio intracelular.
Un claro ejemplo clínico es el anestésico local lidocaína, que es una base débil (pKa = 7,8). En su forma no ionizada, atraviesa la membrana axonal. Al llegar al citoplasma, que es más ácido, la molécula se ioniza parcialmente y se convierte en un catión. La forma cargada ya no puede abandonar la célula. Se produce una «trampa iónica» gracias a la cual el fármaco se acumula en el interior y bloquea de manera eficaz los canales de sodio.
Unión a proteínas plasmáticas
Al encontrarse en el lecho vascular, las moléculas del fármaco forman complejos reversibles con las proteínas plasmáticas. Con mayor frecuencia, este papel lo desempeñan las albúminas (albumina).
La formación del complejo «fármaco-proteína» priva temporalmente al fármaco de su actividad. Dicha inercia farmacológica se explica porque la fracción ligada es incapaz de interactuar con los receptores. Además, el gran tamaño de la proteína impone restricciones estrictas al transporte: el complejo no atraviesa el endotelio capilar, no supera las barreras histohematicas y no abandona los límites del lecho vascular. Por esta misma razón, las sustancias unidas no experimentan filtración glomerular en los glomérulos renales.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué proteínas plasmáticas participan en la unión y el transporte de sustancias farmacológicas?
En la unión y el transporte de sustancias farmacológicas participan predominantemente las albúminas.
- Las albúminas (albumina) son las principales proteínas de transporte del plasma sanguíneo y forman complejos reversibles con las sustancias farmacológicas.
La fracción del fármaco unida a proteínas es farmacológicamente inerte: no interactúa con los receptores, no produce efecto, no abandona el lecho vascular y no se filtra en los glomérulos renales debido al gran tamaño de la molécula proteica.
¿Qué barreras histohematicas existen en la ruta de distribución de las sustancias farmacológicas?
En la ruta de distribución de las sustancias farmacológicas existen las siguientes barreras histohematicas:
- La barrera hematoencefálica (barriera haematoencephalica) impide la penetración de sustancias hidrófilas polares en el cerebro gracias a las uniones estrechas entre los endoteliocitos.
- Barrera hematooftálmica: limita la penetración de sustancias polares hidrófilas en los tejidos oculares.
- Barrera hematotesticular: limita la penetración de sustancias polares hidrófilas en las gónadas.
- La barrera placentaria limita la penetración de sustancias hidrófilas polares hacia el feto.
¿Qué parámetros farmacocinéticos se utilizan para la evaluación cuantitativa de la distribución de los fármacos?
Para la evaluación cuantitativa de la distribución de las sustancias farmacológicas se utiliza el volumen de distribución aparente ($V_d$).
- El volumen de distribución aparente ($V_d$) es un valor hipotético que refleja el volumen de líquido necesario para disolver la cantidad total del fármaco en el organismo hasta alcanzar una concentración igual a la del plasma sanguíneo.
¿Qué estados patológicos o factores pueden alterar el grado de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas?
El grado de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas puede alterarse en casos de hipoalbuminemia y por interacción competitiva entre fármacos.
La disminución de los niveles de albúmina, que conduce a una alteración de la unión, se observa en:
- Procesos inflamatorios;
- Daños hepáticos (tipo cirrótico con alteración de la función sintética);
- Daños renales (síndrome nefrótico con pérdida de proteínas por la orina).
Asimismo, la unión se altera durante la administración simultánea de varios fármacos debido a la competencia por los sitios de unión en las proteínas plasmáticas, cuando una sustancia desplaza a otra, elevando la concentración de su fracción libre.
Recuerde la regla de la unión proteica: «Unido significa atrapado». Mientras la molécula del fármaco esté unida a la albúmina plasmática, es farmacológicamente inactiva, no interactúa con los receptores y no puede filtrarse en los riñones.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cómo penetran los fármacos hidrófilos a través de la pared de los capilares?
Atraviesan las hendiduras intercelulares del endotelio mediante filtración impulsada por la presión hidrostática. No obstante, penetran con dificultad al interior de las células.
¿En qué consiste la esencia del efecto de la «trampa iónica»?
Es un proceso en el cual una molécula no ionizada ingresa a un compartimento con un pH diferente (por ejemplo, el medio intracelular más ácido), se ioniza allí y pierde la capacidad de atravesar de regreso la membrana lipídica, acumulándose en el interior.
¿Un fármaco unido a una proteína plasmática produce efecto farmacológico?
No, la fracción del fármaco unida a proteínas es farmacológicamente inerte. No se une a los receptores y no puede abandonar el lecho vascular debido al gran tamaño del complejo.
Qué más repasar sobre el tema
- El concepto del coeficiente de partición y su influencia en la farmacocinética.
- Mecanismos fisiológicos de la filtración glomerular de los fármacos.
- Estructura y permeabilidad de las barreras histohematicas específicas.
- Patrones de difusión pasiva a través del gradiente de concentración.
- Influencia de la vía de administración sobre la concentración inicial de la sustancia en la sangre.
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