Isoenzima CYP2C9
En farmacología clínica, la isoenzima CYP2C9 ocupa un lugar especial debido a que asegura el metabolismo de una serie de fármacos vitales. Las moléculas que interactúan con ella se dividen en tres grupos principales según la naturaleza de su efecto sobre la enzima o su dependencia de esta.
En primer lugar, es necesario destacar los sustratos, es decir, aquellos fármacos cuya transformación estructural ocurre directamente bajo la acción de esta isoenzima. Esta amplia categoría incluye los antiinflamatorios no esteroideos, cuyo representante clásico es el ibuprofeno (Ibuprophenum). Asimismo, esta enzima metaboliza activamente fármacos antiepilépticos, como la fenitoína. Desempeña un papel importante en la biotransformación de hipoglucemiantes (por ejemplo, la tolbutamida) y anticoagulantes orales, entre los cuales destaca la warfarina.
La velocidad de trabajo de la enzima no es una magnitud constante. Existen inductores capaces de estimular y acelerar significativamente la actividad enzimática. Según sus características farmacológicas, potentes inductores de este sistema son la rifampicina y el fenobarbital.
Por otro lado, existen inhibidores, que son compuestos químicos que ralentizan o bloquean por completo el trabajo de la isoenzima. En el caso de este sistema enzimático, los inhibidores incluyen fármacos como el diclofenaco, diversos medicamentos del grupo de las sulfonamidas y la cimetidina.
Isoenzima CYP2C19
El siguiente componente clave del sistema metabólico es la isoenzima CYP2C19. Al igual que la enzima anterior, posee una estricta especificidad hacia determinadas estructuras químicas y grupos de fármacos.
La lista de sustratos para esta isoenzima es muy variada. Incluye fármacos del grupo de las benzodiazepinas, en particular el tranquilizante diazepam. Además, la enzima es responsable del metabolismo de ciertos antiinflamatorios no esteroideos (naproxeno) y fármacos cardiológicos del grupo de los betabloqueantes (propranolol). Los fármacos gastroenterológicos, como los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol), y los antiagregantes plaquetarios (clopidogrel) también sufren biotransformación a través de esta vía.
Si se consideran los inductores de esta isoenzima, son completamente idénticos a los que actúan sobre el CYP2C9: la rifampicina y el fenobarbital aumentan significativamente la actividad metabólica del sistema, haciendo que la enzima trabaje más rápido.
El grupo de inhibidores incluye el antidepresivo fluoxetina y el inhibidor de la bomba de protones omeprazol. Una característica interesante del omeprazol es el efecto de autoinhibición: este fármaco actúa simultáneamente como sustrato e inhibidor, es decir, suprime por sí mismo la actividad de la enzima que realiza su propio metabolismo.
Significación clínica del polimorfismo (ejemplo del clopidogrel)
Para comprender la importancia clínica del sistema del citocromo P-450, es sumamente importante examinar el fenómeno del polimorfismo genético. Este fenómeno se demuestra de manera más clara y evidente con el clopidogrel, un fármaco antitrombótico de amplio uso.
La principal característica de este fármaco es que se trata de un profármaco. La molécula original es farmacológicamente inactiva. Para que el medicamento comience a prevenir la formación de trombos, debe pasar por una etapa obligatoria de activación metabólica en el organismo del paciente. De este proceso crítico se encarga precisamente la isoenzima CYP2C19.
El polimorfismo de los genes que codifican esta enzima provoca que la velocidad del metabolismo difiera radicalmente entre los distintos pacientes. En la práctica, los médicos se enfrentan a dos variantes principales de desviación:
- Disminución o pérdida total de la actividad del CYP2C19. En este escenario, se altera el proceso de activación normal del profármaco. Como resultado, llega una cantidad insuficiente de sustancia activa al torrente sanguíneo sistémico, lo que conduce a una reducción drástica del efecto terapéutico (antitrombótico) esperado.
- Aumento de la actividad del CYP2C19. En este caso, se produce una activación patológicamente rápida y excesiva del fármaco administrado. Debido a una concentración demasiado alta de la sustancia activa en la sangre, el riesgo de desarrollar hemorragias graves se multiplica en el paciente.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué antiinflamatorios no esteroideos son metabolizados por el sistema del citocromo P-450?
El sistema del citocromo P-450 metaboliza los siguientes antiinflamatorios no esteroideos, que actúan como sustratos para diversas isoenzimas:
- Ibuprofeno (Ibuprophenum) — se metaboliza con la participación de la isoenzima CYP2C9.
- Naproxeno — es un sustrato para la isoenzima CYP2C19.
Asimismo, en personas con consumo abusivo de alcohol, la inducción de la isoenzima CYP2E1 provoca una mayor sensibilidad a los antiinflamatorios no esteroideos.
¿Qué fármacos son sustratos de la isoenzima CYP3A4?
Los sustratos de la isoenzima CYP3A4 son:
- Fármacos cardiológicos — amiodarona, verapamilo, diltiazem, nifedipino (Nifedipinum), losartán, lidocaína, quinidina.
- Estatinas — lovastatina.
- Agentes hormonales — glucocorticoides, testosterona, progesterona, etinilestradiol.
- Psicotropos — diazepam, midazolam.
- Antibióticos y antifúngicos — macrólidos, ketoconazol.
- Inmunosupresores — ciclosporina (Cyclosporinum).
- Otros fármacos — warfarina, cocaína, sildenafilo, ritonavir.
- Antineoplásicos — gefitinib y erlotinib.
- Antihistamínicos de 2.ª generación.
¿Qué fármacos son metabolizados por la isoenzima CYP2D6?
La isoenzima CYP2D6 metaboliza un amplio espectro de psicotropos y otros medicamentos. Los principales sustratos de esta isoenzima incluyen:
- Opioides — Codeína (Codeinum).
- Psicotropos — Haloperidol, clozapina, antidepresivos tricíclicos.
- Fármacos cardiológicos — Metoprolol, timolol.
- Inhibidores de la bomba de protones — Omeprazol.
Una característica de esta isoenzima es la ausencia de inductores conocidos.
¿Qué inhibidores de la isoenzima CYP3A4 existen?
Existen numerosos inhibidores farmacológicos y alimentarios de la isoenzima CYP3A4. Los principales inhibidores son:
- Antifúngicos (azoles) — Ketoconazol, itraconazol, metronidazol.
- Antibióticos — Macrólidos (eritromicina, claritromicina), ciprofloxacino.
- Fármacos cardiológicos — Verapamilo, diltiazem, quinidina.
- Antivirales — Inhibidores de la proteasa (la inhibición más fuerte la provoca el ritonavir).
- Otros fármacos — Cimetidina.
- Inhibidores alimentarios — Furanocumarinas (dihidroxibergamotina y otros), presentes en el zumo de pomelo, lima y pomelo chino.
Para recordar los inductores generales de las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 (Rifampicina y Fenobarbital), utilice una asociación sencilla: «Enzimas Reactivas»: la rifampicina y el fenobarbital aceleran (inducen) el trabajo de los citocromos.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué es el efecto de autoinhibición usando como ejemplo las isoenzimas?
La autoinhibición es un proceso en el cual un fármaco suprime el trabajo de la enzima que lo metaboliza a él mismo. Un ejemplo clásico es el omeprazol, que actúa simultáneamente como sustrato e inhibidor del CYP2C19.
¿Por qué el polimorfismo genético es tan peligroso al tomar clopidogrel?
El clopidogrel es un profármaco que requiere la activación por la isoenzima CYP2C19. Con una actividad enzimática reducida, el fármaco no funciona ni protege contra los trombos, mientras que con una actividad aumentada se activa en exceso, generando riesgo de hemorragias.
¿Qué fármacos actúan como inductores universales para CYP2C9 y CYP2C19?
Potentes inductores generales que aceleran el trabajo de ambas isoenzimas analizadas son el antibiótico antituberculoso rifampicina y el antiepiléptico fenobarbital.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de interacción farmacológica entre la warfarina y los inductores de la isoenzima CYP2C9.
- Características farmacocinéticas del diazepam en presencia de inhibidores del CYP2C19.
- Consecuencias clínicas de la administración simultánea de omeprazol y clopidogrel.
- Efecto de las sulfonamidas en el metabolismo del fármaco hipoglucemiante tolbutamida a través del sistema CYP2C9.
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