Concentración estacionaria y ventana terapéutica
La base de una farmacoterapia adecuada es alcanzar la concentración estacionaria (steady-state concentration, $C_{ss}$). Se trata de un estado de equilibrio fisiológico en el que la velocidad de entrada del fármaco en el torrente sanguíneo sistémico es exactamente igual a su velocidad de eliminación. El método más sencillo y fácil de controlar para lograr este equilibrio es la perfusión intravenosa continua del fármaco.
Cualquier medicamento debe actuar estrictamente dentro del margen terapéutico (amplitud). Es el intervalo de concentraciones que garantiza el efecto terapéutico y que, al mismo tiempo, resulta seguro para el paciente.
- Límite inferior ($C_{ss}^{min}$): concentración mínima eficaz. Si el nivel cae por debajo de este, no se produce acción farmacológica.
- Límite superior ($C_{ss}^{max}$): concentración máxima segura. Superar este umbral conlleva el desarrollo de efectos tóxicos.
El objetivo del médico es seleccionar una velocidad de administración tal que la concentración terapéutica media se encuentre siempre estrictamente dentro de este margen.
Dinámica de acumulación del fármaco
¿Con qué rapidez se acumulará el fármaco en el organismo y alcanzará la meseta? Este proceso depende exclusivamente de un parámetro farmacocinético: el periodo de semieliminación ($t_{1/2}$).
Existe una regla clara para la acumulación de la sustancia en el plasma sanguíneo (en porcentaje de la $C_{ss}$ objetivo):
- Tras 1 $t_{1/2}$, habrá un 50% del nivel deseado en la sangre.
- Tras 2 $t_{1/2}$, se alcanza el 75%.
- Tras 3,3 $t_{1/2}$, el nivel llega al 90% (esta ya es una concentración clínicamente significativa).
- La estabilización completa y la consecución del 100% del equilibrio se producen al cabo de 4–5 periodos de semieliminación.
Estrategia de dosificación en dos fases
Si un fármaco tiene un periodo de semieliminación largo, esperar 4–5 ciclos para obtener el efecto terapéutico es demasiado tiempo. En situaciones que exigen un resultado inmediato, se aplica un esquema de dos fases:
- Dosis de carga ($D_H$): se administra en primer lugar y en gran volumen. Su objetivo es saturar instantáneamente el volumen de distribución (volume of distribution, $V_d$) y elevar de inmediato la concentración hasta el nivel de $C_{ss}$, evitando la larga fase de acumulación lenta. Se calcula mediante la fórmula: $D_H = V_d \cdot C_{ss}$.
- Dosis de mantenimiento ($D_{pod}$): se pauta a continuación (por vía de infusión o de forma fraccionada) para compensar la eliminación natural del fármaco.
Administración discontinua y cálculo de la dosis de mantenimiento
En la práctica, los fármacos a menudo no se administran en perfusión continua, sino en dosis individuales a intervalos regulares (por ejemplo, comprimidos por vía oral). Con esta administración por intervalos (discontinua), el nivel de la sustancia en sangre no es constante, sino que fluctúa (oscila) alrededor de la $C_{ss}$ media.
En la gráfica farmacocinética, esto tiene el aspecto de una curva en «dientes de sierra»:
- Ascenso: se produce la absorción del fármaco tras la toma de una nueva dosis.
- Descenso: se produce la eliminación en el intervalo entre tomas (representado por el parámetro $\tau$).
La regla principal es que estas fluctuaciones no deben rebasar los límites superior e inferior del margen terapéutico.
Para calcular la dosis de mantenimiento se utiliza la fórmula básica: $D_{pod} = \frac{Cl_t \cdot C_{ss} \cdot T}{F}$
Si el fármaco se administra por vía oral (per os), la fórmula incluye obligatoriamente la biodisponibilidad (bioavailability, $F$), es decir, la fracción de la sustancia que llega al torrente sanguíneo sistémico de forma inalterada, ya que una parte se pierde durante el primer paso hepático.
Asimismo, existe una alternativa de cálculo a través del periodo de semieliminación: $D_{pod} = \frac{C_{ss} \cdot V_d \cdot T}{1,44 \cdot F \cdot t_{1/2}}$, donde $1,44$ es un coeficiente equivalente a $1 / \ln 2$.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué factores reducen la biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral?
La reducción de la biodisponibilidad de los principios activos administrados por vía oral se debe a una serie de barreras y procesos en el tracto gastrointestinal y en el hígado. Entre los factores principales se encuentran:
- Factores físico-químicos y enzimáticos del tracto gastrointestinal: la destrucción de la sustancia por el ácido clorhídrico del estómago, la inactivación por las enzimas digestivas y la absorción incompleta de los compuestos hidrófilos.
- Metabolismo en la pared intestinal: la transformación de la sustancia dentro de los enterocitos antes de pasar a la sangre.
- Transporte activo (eflujo): la expulsión de los sustratos desde los enterocitos de vuelta a la luz intestinal mediante la glucoproteína P.
- Efecto de primer paso hepático: la eliminación presistémica (metabolismo por las enzimas hepáticas y excreción biliar).
- Influencia de los alimentos: la obstrucción mecánica al contacto con la mucosa y la aceleración de la motilidad.
¿Mediante qué fórmula se calcula el aclaramiento total de un fármaco?
El aclaramiento total (sistémico) de un fármaco se calcula utilizando varias fórmulas matemáticas según los parámetros conocidos.
- Fórmula de aditividad: la suma de los aclaramientos metabólico y excretor: $Cl_{met} + Cl_{excr} = Cl_t$.
- Relación con el volumen de distribución: el producto del volumen de distribución por la constante de velocidad de eliminación: $Cl_t = V_d \times k_{el}$.
- Relación con la concentración: el cociente entre la velocidad de eliminación y la concentración de la sustancia en el biofluido: $Cl_t = \frac{\text{Velocidad de eliminación}}{C}$.
Asimismo, el aclaramiento se puede despejar de la fórmula de la velocidad de infusión intravenosa: $Cl_t = \frac{D}{T \cdot C_{ss}}$, donde $D$ es la dosis, $T$ es el tiempo de infusión y $C_{ss}$ es la concentración estacionaria.
¿Qué vías de administración permiten evitar el efecto de primer paso hepático?
Evitar el efecto de primer paso hepático (eliminación presistémica) es posible mediante vías de administración en las que el fármaco accede al torrente sanguíneo sistémico sin pasar por la vena porta. Entre ellas se incluyen:
- Vía sublingual (sublinguim): la absorción se produce bajo la lengua directamente hacia el torrente sanguíneo sistémico.
- Vías parenterales (parenteralis): métodos de inyección, inhalación, transdérmicos y tópicos, que excluyen por completo el tracto gastrointestinal.
- Vía rectal (parcialmente): la absorción desde las porciones inferior y media del recto se produce a través de las venas rectales media e inferior (vv. rectales mediae et inferiores), desde donde el fármaco pasa a la vena cava inferior sin atravesar el hígado. La absorción desde la parte superior del recto está sujeta a la eliminación presistémica.
Para recordar la regla de acumulación del fármaco, emplee la secuencia: 1-2-3-4. Al cabo de 1 periodo de semieliminación se acumula el 50%, a los 2 periodos el 75%, a los 3 (más exactamente 3,3) el 90%, y a los 4 (hasta 5) el 100% de la concentración estacionaria.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué ocurre si la concentración cae por debajo de la mínima eficaz?
La acción farmacológica del fármaco cesará por completo, ya que su nivel en sangre rebasará el límite inferior del margen terapéutico.
¿Para qué sirve la dosis de carga?
Permite saturar instantáneamente el volumen de distribución y alcanzar la concentración estacionaria deseada en la sangre sin tener que esperar de 4 a 5 periodos de semieliminación. Esto es de vital importancia para los fármacos con una $t_{1/2}$ prolongada.
¿Por qué la concentración en sangre no es constante al tomar comprimidos?
Con la administración discontinua (por intervalos), el nivel del fármaco fluctúa: aumenta durante la absorción tras la toma y desciende en el proceso de eliminación, formando una curva en «dientes de sierra» en el gráfico.
Qué más repasar sobre el tema
- Fundamento matemático de la relación entre el aclaramiento total y la velocidad de administración
- Influencia de la biodisponibilidad en el cálculo de las dosis orales
- Cálculo de la dosis de mantenimiento a través del periodo de semieliminación
- Análisis de la curva farmacocinética en dientes de sierra y del parámetro tau
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