Mecanismo de transducción de señales
Los receptores M-colinérgicos pertenecen a los receptores metabotrópicos, es decir, están acoplados a proteínas G. Se distinguen cinco subtipos en total ($M_1$–$M_5$), de los cuales los tres primeros son los más estudiados.
Analicemos la cascada de reacciones utilizando como ejemplo los receptores $M_2$ del corazón:
- La sustancia se une a los receptores en la membrana de los cardiomiocitos.
- Se activa la proteína $G_i$ inhibitoria.
- Se inhibe la enzima adenilato ciclasa.
- Disminuye la síntesis intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).
- Cae la actividad de las proteincinasas dependientes de AMPc.
- Se altera la fosforilación de proteínas, lo que en última instancia conduce a la inhibición de la función cardíaca (se desarrolla bradicardia).
Muscarina y clínica de la intoxicación por setas
El prototipo del grupo es la muscarina, un alcaloide de los hongos venenosos. Excita todos los subtipos de receptores M-colinérgicos, pero debido a su estructura (nitrógeno cuaternario) no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) y no afecta al SNC. Se utiliza exclusivamente en farmacología experimental y toxicología.
El cuadro clínico de la intoxicación por setas consta de dos componentes:
- Efectos periféricos (acción de la muscarina): miosis y espasmo de la acomodación, sialorrea y sudoración abundantes, bradicardia e hipotensión. Es característico el broncoespasmo con hipersecreción mucosa (sensación de asfixia), así como dolor abdominal espasmódico, vómitos y diarrea.
- Efectos centrales (neurotoxicidad): causados por otras toxinas del hongo (ácido iboténico, muscimol). Se manifiestan con hipertermia, convulsiones, mioclonías y, en casos graves, coma.
Tratamiento: además de la descontaminación estándar (lavado gástrico, absorbentes, laxantes), es obligatorio administrar un antagonista fisiológico: atropina.
Clasificación química
La capacidad de los fármacos para atravesar las barreras celulares (incluida la BHE) depende directamente de su estructura química:
- Compuestos de amonio cuaternario (acetilcolina, muscarina). Tienen una carga positiva permanente, por lo que penetran con mucha dificultad a través de las membranas lipídicas y la BHE.
- Compuestos de amonio terciario (aceclidina, pilocarpina). No tienen una carga permanente, lo que les permite penetrar más fácilmente a través de las barreras histohemáticas.
Uso clínico de los fármacos sintéticos
En la práctica médica se utilizan análogos sintéticos, ya que poseen una acción más predecible y un mejor perfil de seguridad.
Aceclidina (Aceclidinum) Se utiliza por vía tópica en oftalmología para reducir la presión intraocular en el glaucoma (efecto de hasta 6 horas, aunque puede causar irritación conjuntival). Por vía sistémica (oral o parenteral) se prescribe para la atonía intestinal y vesical, así como para aumentar el tono uterino y detener las hemorragias posparto. Es menos tóxica que la pilocarpina.
Betanecol (Bethanechol) Posee un espectro de acción resortiva similar al de la aceclidina. Su indicación principal es el tratamiento de la atonía intestinal y vesical.
Cevimelina (Cevimeline) Agonista principalmente de los receptores $M_3$ (y parcialmente $M_1$). Su efecto principal es una potente estimulación de las glándulas salivales. Se prescribe para la xerostomía (boca seca), por ejemplo, en el contexto del síndrome de Sjögren o tras radioterapia.
Contraindicaciones y efectos secundarios
La sobredosis o el efecto sistémico de los colinomiméticos M causa hipersalivación, diarrea, caída de la presión arterial y espasmos del músculo liso.
Basándose en su mecanismo de acción, los fármacos están estrictamente contraindicados en:
- Asma bronquial y EPOC (provocan broncoespasmo).
- Angina de pecho y bradicardia (deprimen la función cardíaca).
- Úlcera péptica y gastritis hipersecretora (estimulan la producción de ácido clorhídrico).
- Embarazo (aumentan el tono del miometrio, creando riesgo de aborto espontáneo).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿En qué órganos y tejidos se localizan predominantemente los receptores M1, M2 y M3?
Los receptores M-colinérgicos se localizan en las células de los órganos diana del sistema nervioso parasimpático.
- Receptores M1: estructuras asociadas con la regulación de la secreción de HCl en el estómago.
- Receptores M2: membranas de los cardiomiocitos en el corazón.
- Receptores M3: células de músculo liso de los órganos internos: bronquios, estómago, intestinos, vejiga urinaria, vías biliares; también están asociados con la estimulación de la secreción de las glándulas salivales.
¿Mediante qué mecanismo los colinomiméticos M reducen la presión intraocular en el glaucoma?
El mecanismo de reducción de la presión intraocular depende del tipo de glaucoma y se debe a la mejora del drenaje del líquido intraocular.
- Glaucoma de ángulo cerrado: la constricción pupilar (miosis) provoca el adelgazamiento del iris y la apertura del ángulo de la cámara anterior del ojo, lo que facilita el acceso a los espacios de Fontana y al canal de Schlemm.
- Glaucoma de ángulo abierto: la contracción del músculo ciliar tracciona de las trabéculas del ligamento pectíneo, ensanchando mecánicamente los espacios de Fontana y mejorando el flujo a través de la malla trabecular.
Los efectos de los colinomiméticos M se recuerdan fácilmente con la regla de que todo fluye, todo se contrae y todo se desacelera: la secreción de todas las glándulas aumenta (saliva, sudor, jugo gástrico), los músculos lisos de los órganos huecos y los bronquios se contraen, y el corazón late más lentamente.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la principal diferencia entre los colinomiméticos M terciarios y los cuaternarios?
Las aminas terciarias (por ejemplo, la aceclidina) no tienen carga iónica permanente. Esto les permite penetrar mucho mejor a través de las membranas biológicas en comparación con los compuestos cuaternarios.
¿Para qué se utiliza la aceclidina en obstetricia?
La aceclidina estimula los receptores M-colinérgicos del miometrio, aumentando el tono uterino. Esta propiedad se utiliza para detener las hemorragias uterinas en el período posparto.
Qué más repasar sobre el tema
- Localización y papel fisiológico de los receptores $M_1, M_3, M_4$ y $M_5$
- Mecanismo de reducción de la presión intraocular en el glaucoma
- Diferencias entre los colinomiméticos M directos y los fármacos anticolinesterásicos
- Propiedades farmacológicas del alcaloide arecolina y su efecto sobre el SNC
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