Mecanismos de las respuestas vasculares
La disminución de la presión arterial tras la administración intravenosa de acetilcolina es un proceso fisiológico complejo. Su característica principal radica en que el fármaco no actúa directamente sobre el músculo liso, sino sobre el endotelio vascular.
En las membranas de las células endoteliales se encuentran los receptores $M_3$. Su estimulación provoca la liberación del factor relajante derivado del endotelio, el óxido nítrico (NO). Este es el encargado de penetrar en las células de músculo liso de la pared vascular y inducir su relajación. Un matiz importante para el diagnóstico diferencial: si el endotelio estuviera ausente, la estimulación directa de los receptores $M_3$ del músculo liso provocaría vasoconstricción. Sin embargo, en condiciones fisiológicas normales siempre predomina la relajación dependiente del endotelio.
Efecto de la denervación en la acción de los fármacos
La eficacia de un efecto farmacológico sobre un órgano denervado (por ejemplo, al estudiar el músculo esfínter de la pupila) depende estrictamente de si el mecanismo de acción del fármaco es directo o indirecto.
- Miméticos indirectos (fármacos anticolinesterásicos: neostigmina, fisostigmina, armina). Su función es inhibir la enzima acetilcolinesterasa para prevenir la degradación del mediador endógeno. No obstante, en la denervación no hay impulso nervioso y no se libera acetilcolina. En consecuencia, no hay nada que proteger de la degradación y el efecto de los fármacos está totalmente ausente.
- M-colinomiméticos directos (pilocarpina, así como el carbacol, que posee un componente directo). Se unen a los receptores por sí mismos. Su efecto se mantiene en el órgano denervado: son capaces de provocar una constricción pupilar persistente (miosis). En algunos casos, incluso se observa una hipersensibilidad por denervación de los receptores a dichos agonistas.
Interacción y diferencia de los espectros de acción
La principal diferencia entre los M-colinomiméticos y los anticolinesterásicos radica en su influencia sobre el músculo esquelético. Los músculos esqueléticos se controlan a través de los receptores nicotínicos musculares ($N_M$) en las sinapsis neuromusculares.
Los M-colinomiméticos actúan con extrema selectividad: únicamente sobre los receptores muscarínicos del músculo liso, glándulas, corazón y endotelio. No afectan al músculo esquelético. Por el contrario, los fármacos anticolinesterásicos aumentan la concentración general de acetilcolina, la cual estimula ambos tipos de receptores (M y N), lo que facilita la transmisión neuromuscular y eleva el tono del músculo esquelético.
Esta diferencia se evidencia claramente en el antagonismo farmacológico entre la neostigmina y la atropina. La atropina es un bloqueante exclusivo de los receptores muscarínicos. Revierte con éxito el broncoespasmo, la bradicardia, la miosis y la hipersecreción glandular inducidos por la neostigmina. Sin embargo, la atropina no puede eliminar el aumento del tono del músculo esquelético, ya que este proceso se lleva a cabo a través de receptores nicotínicos que escapan a su control.
Efecto presor paradójico
Un ejemplo clásico de interacción que invierte el signo de la respuesta es la combinación de acetilcolina y atropina. En condiciones normales, la acetilcolina reduce la presión arterial. Pero si se administra atropina previamente, bloqueando así los receptores muscarínicos, la administración posterior de acetilcolina provocará un aumento de la presión arterial.
El mecanismo de este fenómeno radica en la activación de los receptores nicotínicos ($N$) libres. Con los receptores muscarínicos bloqueados, la acetilcolina excita activamente:
- Los ganglios simpáticos (estimulando las fibras simpáticas posganglionares).
- La médula suprarrenal (provocando una liberación masiva de adrenalina y noradrenalina).
Como resultado, se produce una potente respuesta presora.
Uso clínico: permeabilidad de la BHE y selectividad
La elección de un fármaco colinotrópico para el tratamiento de patologías específicas se basa en su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y en su selectividad por los subtipos de receptores.
- Enfermedad de Alzheimer: Se requieren fármacos de acción central capaces de atravesar la BHE y reponer el déficit de acetilcolina en el cerebro (donepezilo, rivastigmina, galantamina). Los fármacos de acción periférica (compuestos de amonio cuaternario: neostigmina, edrofonio, piridostigmina) penetran mal a través de la barrera y no se utilizan.
- Cinetosis (enfermedad por movimiento): La escopolamina atraviesa fácilmente la BHE. Bloquea los receptores muscarínicos de los núcleos vestibulares y del centro del vómito, ejerciendo un marcado efecto antiemético en el mareo por movimiento (mareo en medios de transporte).
- Gastroenterología: La pirenzepina bloquea selectivamente los receptores $M_1$ (ganglios intramurales del estómago y células similares a las enterocromafines), inhibiendo la secreción de ácido clorhídrico con mayor potencia que la atropina no selectiva. Esta selectividad proporciona un mejor perfil de seguridad: los efectos adversos generales (sequedad de boca, taquicardia) son notablemente más leves.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué efectos adversos sistémicos provoca el bloqueador muscarínico no selectivo atropina?
El bloqueador muscarínico no selectivo atropina provoca una serie de efectos adversos sistémicos debido a su baja selectividad de acción. Entre las principales reacciones indeseables se encuentran:
- Xerostomía: sequedad bucal.
- Midriasis — dilatación de las pupilas.
- Parálisis de la acomodación — alteración de la visión cercana.
- Taquicardia — aumento de la frecuencia cardíaca.
- Retención urinaria — un efecto de tipo atropínico asociado al bloqueo de los receptores periféricos.
¿Qué fármacos pertenecen a los miorrelajantes de acción periférica que bloquean los receptores $N_M$?
Entre los miorrelajantes de acción periférica que bloquean los receptores nicotínicos del músculo esquelético ($N_M$) se encuentran los fármacos despolarizantes y no despolarizantes. Los agentes no despolarizantes se dividen en dos clases:
- Bencilisoquinolinas — tubocurarina, besilato de atracurio, besilato de cisatracurio, cloruro de mivacurio.
- Aminosteroideos — bromuro de pancuronio, bromuro de pipecuronio, bromuro de vecuronio, bromuro de rocuronio.
Al grupo de los miorrelajantes despolarizantes pertenece:
- Succinilcolina (suxametonio) — el único miorrelajante despolarizante utilizado actualmente en la práctica clínica.
Para recordar el efecto paradójico de la acetilcolina en presencia de atropina, imagina: «Las puertas de la relajación (receptores M endoteliales) están cerradas con llave por la atropina. A la acetilcolina no le queda más remedio que tocar la campana de emergencia (receptores N ganglionares y suprarrenales), provocando una tormenta de adrenalina y un pico de presión».
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los fármacos anticolinesterásicos no actúan en un ojo con el nervio seccionado?
La diana de estos fármacos es la enzima que degrada el mediador liberado por la terminación nerviosa. En la denervación no hay impulso, el mediador no se libera, por lo que los inhibidores no tienen nada que «proteger» de la degradación.
¿Eliminará la atropina los calambres musculares en caso de sobredosis de fármacos anticolinesterásicos?
No, no lo revertirá. La atropina bloquea exclusivamente los receptores muscarínicos, mientras que el tono muscular se regula a través de los receptores nicotínicos de las sinapsis neuromusculares, sobre los cuales la atropina no ejerce efecto.
¿Cuál es la ventaja clave de la pirenzepina frente a la atropina en el tratamiento de la úlcera?
La pirenzepina bloquea selectivamente solo los receptores $M_1$ del estómago, reduciendo eficazmente la acidez sin causar los graves efectos adversos sistémicos de la atropina (taquicardia, sequedad de boca marcada).
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de liberación del factor relajante derivado del endotelio (NO)
- Patogenia de la hipersensibilidad por denervación de los receptores
- Farmacocinética de los compuestos de amonio cuaternario
- El papel de los subtipos de receptores muscarínicos en la regulación de las funciones del tracto gastrointestinal
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