Prototipo histórico: Fisostigmina
La fisostigmina es un alcaloide aislado de la planta Physostigma venenosum (habas de Calabar). Al ser una amina terciaria, supera fácilmente la barrera hematoencefálica (BHE) y ejerce un marcado efecto central. A altas concentraciones, el fármaco es capaz no solo de acumular el mediador, sino también de estimular directamente los colinoreceptores.
Históricamente, la fisostigmina se ha utilizado en dos direcciones principales:
- Toxicología: servía como antídoto clásico en las intoxicaciones por anticolinérgicos que penetran en el sistema nervioso central (en particular, en la intoxicación por beleño y atropina).
- Oftalmología: se utilizaba para tratar los ataques agudos de glaucoma de ángulo cerrado. Al inducir miosis (constricción pupilar), el fármaco facilita eficazmente el drenaje del humor acuoso, superando en potencia a la pilocarpina. Sin embargo, su uso se vio limitado debido a un inconveniente grave: la potente contracción del iris provoca un síndrome de dolor intenso en los ojos y los arcos superciliares.
Precisamente la fisostigmina se convirtió en el punto de partida para la creación de toda una clase de fármacos destinados al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, aunque hoy en día no se utiliza para la demencia debido a su acción demasiado corta y a una multitud de efectos secundarios periféricos.
Fisiopatología y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
La patogenia de la enfermedad de Alzheimer se basa en la atrofia progresiva de las neuronas de la corteza y de las estructuras subcorticales del cerebro. Las neuronas colinérgicas son las primeras en afectarse, lo que conduce a una disminución brusca en la concentración de acetilcolina. La principal estrategia farmacológica consiste en compensar este déficit mediante el uso de agentes anticolinesterásicos.
La evolución de los medicamentos para el tratamiento de la demencia ha pasado por varias etapas:
- Tacrina (Cognex): uno de los primeros fármacos, cuyo uso actualmente está estrictamente limitado. Su principal inconveniente es su grave hepatotoxicidad y la abundancia de reacciones adversas.
- Generación moderna: galantamina (Reminyl), rivastigmina (Exelon), donepezil (Aricept).
Los fármacos modernos se distinguen por su gran selectividad. Inhiben la acetilcolinesterasa principalmente en los tejidos cerebrales (especialmente la rivastigmina), afectando mínimamente a la enzima en el músculo esquelético y los órganos internos. Gracias a esto, presentan un perfil de seguridad más favorable: carecen de hepatotoxicidad y causan menos efectos periféricos.
Pautas de administración:
- Donepezil se prescribe una vez al día.
- Galantamina y rivastigmina: 2 veces al día.
- La rivastigmina también está disponible en forma de sistema terapéutico transdérmico (parche), con una duración de acción de 24 horas.
Este tratamiento sintomático permite mejorar las funciones cognitivas (memoria, atención, lenguaje) y suavizar parcialmente las manifestaciones de la demencia.
Características de la galantamina y el ipidacrina
Galantamina (Nivalin) es un alcaloide deléznago (campanilla de invierno) que ha encontrado un uso generalizado más allá del tratamiento de la demencia. Se utiliza activamente en neurología para el tratamiento de parálisis de los músculos esqueléticos (secuelas de poliomielitis, formas espásticas de parálisis cerebral), y también se administra por vía subcutánea para la miastenia grave. En la clínica de medicina interna, ayuda a combatir la atonía intestinal y de la vejiga urinaria. En anestesiología, el fármaco se administra por vía intravenosa como un antagonista eficaz de los relajantes musculares no despolarizantes (tipo curarizante).
Ipidacrina (Neuromidin) posee un mecanismo dual único:
- Posee una débil actividad anticolinesterásica.
- Bloquea los canales de potasio en las membranas neuronales, lo que facilita la despolarización y mejora significativamente la conducción del impulso nervioso.
El ipidacrina actúa tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. El espectro de sus indicaciones incluye polineuritis, crisis miasténicas, parálisis bulbares, atonía intestinal y debilidad del trabajo de parto.
Toxicología y efectos secundarios
Los efectos de los fármacos anticolinesterásicos que penetran en el SNC son estrictamente dependientes de la dosis. Si las dosis bajas ejercen un efecto estimulante favorable (aceleran los reflejos, mejoran la atención), las dosis altas provocan una intoxicación grave: aparecen convulsiones generalizadas que progresan a coma y una depresión fatal del centro respiratorio.
Los efectos secundarios típicos incluyen trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) y síntomas neurológicos (cefalea, mareos).
Intoxicación por carbamatos (insecticidas agrícolas) Los carbamatos se absorben fácilmente a través de la piel y las mucosas. El cuadro clínico de la intoxicación es idéntico al envenenamiento por compuestos organofosforados (COF), pero transcurre de forma más leve y se resuelve con mayor rapidez, ya que la inhibición de la colinesterasa es reversible.
Principios de rescate: A diferencia de las intoxicaciones por COF, los reactivadores de la colinesterasa no se utilizan; carecen de sentido debido a la corta duración de la unión entre el tóxico y la enzima. El principal medio de atención de urgencia es la atropina, que desplaza competitivamente el exceso de acetilcolina de su unión con los receptores muscarínicos.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuáles son las contraindicaciones absolutas y relativas para el uso de fármacos anticolinesterásicos?
Las contraindicaciones para el uso de fármacos anticolinesterásicos son aquellas afecciones en las que es peligrosa la estimulación del nervio vago o el aumento del tono muscular. En las fuentes bibliográficas no se especifica una división en contraindicaciones absolutas y relativas.
- SNC — epilepsia, enfermedad de Parkinson.
- Sistema cardiovascular — angina de pecho, trastornos de la conducción cardíaca.
- Sistema respiratorio — asma bronquial.
- Tracto gastrointestinal — úlcera gástrica y duodenal.
¿Qué fármacos pertenecen al grupo de los reactivadores de la colinesterasa?
Al grupo de los reactivadores de la colinesterasa pertenecen los fármacos que se dividen según su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica:
- Dipiroxima y Alloxima — compuestos de amonio cuaternario. Penetra mal a través de la BHE, contrarrestando predominantemente los efectos periféricos.
- Isonitrosina — amina terciaria. Penetra bien en el SNC, contrarrestando tanto los efectos periféricos como los centrales.
¿Cuáles son las características farmacocinéticas y las diferencias entre el donepezil y la rivastigmina?
Características farmacocinéticas y farmacológicas de los fármacos:
| Característica | Donepezilo | Rivastigmina |
|---|---|---|
| Selectividad de acción | Inhibe la acetilcolinesterasa predominantemente en el cerebro | La selectividad de acción está especialmente marcada; inhibe la acetilcolinesterasa principalmente en el cerebro |
| Duración de la acción | Acción prolongada | Acción prolongada |
| Régimen de dosificación | 1 vez al día | 2 veces al día |
| Formas de comercialización | La forma farmacéutica no se especifica en las fuentes | Formas orales y sistema transdérmico en forma de parche |
| Características de la administración transdérmica | No se indican | Al aplicar el parche, la acción continúa durante 24 horas; la administración transdérmica garantiza la llegada de la sustancia a la sangre sin pasar por el hígado |
Mecanismo de acción del ipidacrina: «Doble golpe en la sinapsis»: bloqueo de la enzima (AChE) + bloqueo de los canales de potasio de la membrana.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la fisostigmina, que reduce la presión intraocular con más fuerza que la pilocarpina, rara vez se utiliza en el glaucoma?
El fármaco provoca una contracción excesivamente fuerte del iris. Esto conduce a un síndrome de dolor pronunciado en los propios ojos y en la región de los arcos superciliares, lo que limita su uso.
¿En qué consiste la ventaja de los fármacos modernos para la enfermedad de Alzheimer frente a la fisostigmina histórica y la tacrina?
Los fármacos modernos (donepezil, rivastigmina) actúan de forma prolongada y bloquean selectivamente la enzima precisamente en el SNC, reduciendo los efectos secundarios periféricos. Además, a diferencia de la tacrina, no provocan daño hepático grave (hepatotoxicidad).
¿Por qué están contraindicados los reactivadores de la colinesterasa en la intoxicación por insecticidas del grupo de los carbamatos?
Los carbamatos forman un enlace reversible y de corta duración con la acetilcolinesterasa. La enzima recupera rápidamente su actividad por sí sola, por lo que la terapia específica se limita al uso de atropina para bloquear los receptores colinérgicos M.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y permeabilidad de la barrera hematoencefálica para los fármacos
- Característica comparativa de los inhibidores reversibles e irreversibles de la acetilcolinesterasa
- Mecanismos de formación del déficit colinérgico en la enfermedad de Alzheimer
- Interacción de los agentes anticolinesterásicos con los relajantes musculares no despolarizantes
- Farmacodinamia de la atropina como bloqueador M-colinérgico universal
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