Fluoroquinolonas

Mecanismos de replicación y enzimas diana

Durante la duplicación del ADN bacteriano bidireccional, se produce un superenrollamiento excesivo frente a la horquilla de replicación —superespirales— que genera tensión mecánica. Además, tras finalizar la replicación, los cromosomas circulares forman anillos entrelazados: catenanos.

Para eliminar estos obstáculos, las bacterias necesitan topoisomerasas:

• En las bacterias gramnegativas, la principal diana es la ADN-girasa (topoisomerasa de tipo II), que neutraliza los superenrollamientos positivos mediante un corte de doble cadena.
• En las bacterias grampositivas, el papel principal lo desempeña la topoisomerasa IV, que asegura la descatenación de los anillos de ADN hijos para su distribución en las células.

Mecanismo de acción molecular de los fármacos

Las fluoroquinolonas interfieren en el funcionamiento de las enzimas en la etapa de ruptura del ADN:

1. Los fármacos estabilizan el complejo «ADN-enzima», inhibiéndolo antes de que pase el segundo segmento.
2. Las bajas concentraciones provocan una inhibición reversible (efecto bacteriostático).
3. Las concentraciones altas (terapéuticas) convierten a las topoisomerasas en agentes dañinos para el ADN: las enzimas provocan roturas de doble cadena en el polímero, desencadenando la muerte celular (efecto bactericida).

Los fármacos son seguros para el macroorganismo, ya que la topoisomerasa II humana solo se inhibe a concentraciones muy elevadas.

Espectro de actividad y farmacocinética

Las fluoroquinolonas de primera generación poseen un amplio espectro antibacteriano con actividad predominante frente a la flora gramnegativa (Escherichia coli, Salmonella, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, meningococos, gonococos).

• Cobertura adicional: incluye cocos grampositivos y microorganismos intracelulares (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella).
• Tuberculosis: el ciprofloxacino, el ofloxacino y el lomefloxacino son activos frente a Mycobacterium tuberculosis.
• Limitaciones: los fármacos no actúan sobre los anaerobios.
• Farmacocinética: por vía oral alcanzan altas concentraciones en sangre y tejidos independientemente de las comidas, y penetran en el interior de las células.

Vías de desarrollo de resistencia

La resistencia bacteriana se desarrolla de forma relativamente lenta a través de los siguientes mecanismos:

• Mutaciones cromosómicas en los genes de las topoisomerasas (cambio en la estructura de la diana).
• Disminución de la permeabilidad de la membrana celular debido a la inhibición de la expresión de porinas.
• Activación de bombas de eflujo que expulsan activamente el fármaco al exterior.

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Física de la replicación del ADN: superespirales y catenanos
• Ciclo catalítico de las topoisomerasas: desde la unión hasta la religación
• Efectos dosis-dependientes y respuesta SOS de la célula bacteriana
• Mecanismos moleculares de resistencia: porinas y bombas de eflujo
• Distribución tisular y características de la acción intracelular

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.