Estrutura do aparelho de síntese bacteriano
Para compreender detalhadamente os locais de ação dos inibidores da síntese proteica, é necessário ter uma ideia clara dos componentes estruturais do aparelho translacional bacteriano. O ribossomo bacteriano consiste em duas partes: a subunidade menor (subunidade 30S) e a subunidade maior (subunidade 50S).
Dentro desse complexo complexo, destacam-se dois centros funcionais essenciais, onde ocorrem os principais eventos:
- Sítio A (centro aminoacil) — é uma espécie de «zona de pouso», o ponto de entrada para o novo RNA transportador (RNAt) que carrega o aminoácido seguinte para a proteína em construção.
- Sítio P (centro peptidil) — é o local onde a cadeia peptídica em crescimento é firmemente mantida.
O próprio processo de montagem da proteína ocorre com base nas informações codificadas no RNA mensageiro (RNAm). O ribossomo lê este material genético estritamente em uma direção: da extremidade 5' para a 3'.
Ação sobre a subunidade menor 30S
O primeiro grupo de fármacos interfere no funcionamento nas etapas iniciais da interação entre o RNA mensageiro e a subunidade menor do ribossomo.
- Os aminoglicosídeos têm como alvo exatamente a subunidade 30S. Ao ligarem-se a ela, provocam uma distorção espacial na estrutura do ribossomo. A principal consequência disso é a leitura incorreta do código do RNAm. O ribossomo começa a cometer erros, aminoácidos totalmente incorretos são incorporados na cadeia sintetizada e, como resultado, formam-se proteínas defeituosas incapazes de desempenhar suas funções.
- As tetraciclinas bloqueiam a fase de iniciação da elongação. Seu ponto de aplicação é o sítio A na subunidade 30S. Os fármacos realizam um bloqueio rígido da ligação do RNAt a esse centro. Como consequência, o novo RNA transportador, carregando o aminoácido necessário, não consegue se ligar fisicamente ao complexo ribossômico, o que interrompe completamente o alongamento posterior da cadeia peptídica.
Ação sobre a subunidade maior 50S
O segundo grupo de antibióticos atua sobre os processos enzimáticos e o movimento mecânico do ribossomo, ligando-se à subunidade maior 50S.
- O cloranfenicol (também conhecido como levomicetina) inibe a fase de transpeptidação. Ele atua sobre o centro enzimático da subunidade 50S, causando o bloqueio da peptidil transferase. Devido a isso, a transferência da cadeia peptídica em crescimento do RNAt, localizado no sítio P, para o novo aminoácido no sítio A torna-se impossível. A formação da ligação peptídica é interrompida.
- Os macrolídeos são responsáveis pela inibição da fase de translocação. Em condições normais, o ribossomo deve se mover ao longo do RNAm exatamente em um tripleto (códon). Os macrolídeos, ao se ligarem à subunidade 50S, bloqueiam esse movimento. Como resultado, o sítio A não é liberado para receber o próximo RNAt, e o RNAt «vazio» utilizado não consegue deixar o sítio P. A continuação da síntese proteica torna-se impossível.
Fisiologia da terminação da tradução
Em condições fisiológicas, o processo de elongação (alongamento da cadeia) representa uma sequência rigorosa de ciclos repetitivos. As etapas principais de cada um desses ciclos incluem: a ligação do aminoacil-RNAt ao sítio A, depois a formação da ligação peptídica e, por fim, a translocação. A essência da translocação consiste no movimento do peptídeo em crescimento, que emerge gradualmente através de um túnel de saída especial do ribossomo.
O término da síntese proteica é chamado de terminação. Esta etapa ocorre no momento em que um dos códons de parada (UAA, UAG ou UGA) aparece no sítio A. Proteínas especiais — fatores de terminação (ou fatores de liberação) — «reconhecem» este códon de parada e ativam os processos finais. O resultado da terminação é a liberação da molécula proteica totalmente sintetizada e a dissociação (desagregação) do complexo «ribossomo-RNAm».
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais grupos de antibióticos se ligam à subunidade maior 50S do ribossomo?
Os seguintes inibidores da síntese proteica estão associados à subunidade maior 50S do ribossomo bacteriano:
- Macrolídeos — local de ação: subunidade 50S; mecanismo: inibição da translocação.
- Cetolídeos — atuam sobre a subunidade 50S; a telitromicina possui maior afinidade pela subunidade 50S e liga-se a um sítio adicional no RNAr 23S.
- Lincosamidas — alvo: subunidade 50S do ribossomo; inibem a síntese proteica na etapa de translocação / bloqueiam a formação da ligação peptídica.
- Cloranfenicol — local de ação: subunidade 50S; causa o bloqueio da peptidil transferase.
- Linezolida — liga-se ao sítio P da subunidade 50S do ribossomo e bloqueia a formação do complexo de iniciação.
- Quinupristina/dalfopristina — alvo: subunidade 50S do ribossomo; bloqueiam a peptidil transferase, perturbam a translocação e inibem a saída da cadeia peptídica em alongamento do ribossomo.
Qual é o mecanismo de ação das lincosamidas?
O mecanismo de ação das lincosamidas consiste na inibição da síntese proteica intracelular na etapa de translocação. O alvo dos fármacos é a subunidade 50S do ribossomo bacteriano. Ao se ligarem a ela, as lincosamidas causam o bloqueio da formação da ligação peptídica, o que interrompe o alongamento da cadeia peptídica. Quanto ao seu ponto de aplicação, elas apresentam semelhança com os macrolídeos, motivo pelo qual ocorre antagonismo competitivo pela ligação ao ribossomo durante o uso conjunto.
Quais dos inibidores da síntese proteica possuem ação bactericida?
Entre os inibidores da síntese proteica, apenas alguns grupos de fármacos possuem um tipo de ação bactericida.
- Aminoglicosídeos — constituem uma exceção entre os inibidores da síntese proteica, exercendo inibição irreversível e efeito bactericida.
- Associações medicamentosas (quinupristina/dalfopristina) — agem de forma bactericida sobre a maioria das bactérias Gram-positivas.
- Lincosamidas — possuem predominantemente ação bacteriostática; no entanto, em altas concentrações, podem apresentar efeito bactericida.
Quais são os mecanismos de resistência bacteriana aos macrolídeos?
Existem quatro mecanismos principais de resistência bacteriana aos macrolídeos:
- Inativação enzimática — produção de esterases que hidrolisam os macrolídeos; característica de enterococos.
- Modificação do alvo — alteração da estrutura do local de ligação ribossômico devido a mutações cromossômicas ou metilação; a metilase modifica o local de ligação do macrolídeo no ribossomo.
- Comprometimento do transporte — redução da permeabilidade da membrana celular ou efluxo ativo do fármaco para fora da célula.
- Resistência cruzada (fenótipo MLS) — produção constitutiva de metilase confere resistência a macrolídeos, lincosamidas e estreptograminas do grupo B.
Para memorizar rapidamente os pontos de aplicação, utilize a regra: Aminoglicosídeos e tetraciclinas ligam-se à subunidade menor 30S. Macrolídeos e cloranfenicol atacam a subunidade maior 50S.
Questões de aulas e exames
Em qual etapa da síntese proteica as tetraciclinas atuam?
Eles bloqueiam a fase de iniciação da elongação. O fármaco liga-se ao sítio A da subunidade menor 30S e impede a fixação de um novo RNA transportador.
A क्या conduz a ligação de aminoglicosídeos ao ribossomo?
Eles distorcem a forma da subunidade 30S. Isso causa a leitura incorreta do RNA mensageiro, fazendo com que a bactéria sintetize proteínas defeituosas com aminoácidos errados.
Qual é a essência do mecanismo de ação dos macrolídeos?
Os macrolídeos inibem a translocação — o movimento do ribossomo ao longo do RNAm. Devido a isso, o sítio A permanece ocupado e o próximo aminoácido não consegue entrar no ciclo.
Qual antibiótico bloqueia a peptidil transferase?
Cloranfenicol (levomicetina). Ele se liga ao centro enzimático da subunidade 50S e interrompe a reação de transpeptidação (formação da ligação peptídica).
O que mais estudar sobre o tema
- O mecanismo de ação das lincosamidas sobre a célula bacteriana
- O papel dos fatores de liberação no processo de terminação da tradução
- Características da saída do peptídeo em crescimento através do túnel do ribossomo
- A ciclicidade da fase de elongação durante a síntese de proteínas bacterianas
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