Carbapenêmicos

Mecanismo de ação e características estruturais

Os carbapenêmicos possuem uma estrutura química única: em seu anel tiazolidínico, o átomo de enxofre é substituído por um grupo metila. Essa diferença fundamental em relação às penicilinas clássicas confere-lhes alta resistência à ação destrutiva das $\beta$-lactamases.

O mecanismo de ação dos fármacos é bactericida. Ele ocorre em várias etapas sequenciais:

1. Devido à semelhança estrutural com a D-alanil-D-alanina da parede celular bacteriana, o antibiótico se liga a proteínas ligadoras de penicilina (PBP) específicas.
2. Ocorre a inibição de uma enzima vital — a transpeptidase.
3. A formação de ligações cruzadas do peptidoglicano, que compõe a estrutura da parede celular bacteriana, é interrompida.
4. As enzimas autolíticas da própria bactéria são ativadas.
5. A parede celular sofre danos irreversíveis, levando à morte do microrganismo.

Posicionamento clínico

Os carbapenêmicos possuem um espectro de atividade ultrarramplo. Eles destroem a flora Gram-positiva e Gram-negativa, incluindo aeróbios e anaeróbios, bem como cepas resistentes a cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações.

Na prática clínica, estes são antibióticos de reserva. Sua principal indicação é o tratamento de infecções graves, incluindo infecções hospitalares (nosocomiais) causadas por cepas multirresistentes. Contudo, em condições que ameaçam diretamente a vida do paciente, os carbapenêmicos podem ser utilizados como fármacos de primeira linha para terapia empírica.

É importante lembrar das lacunas no espectro de atividade. Estafilococos resistentes à meticilina (MRSA), enterococos resistentes à vancomicina (VRE) e Legionella são naturalmente resistentes aos carbapenêmicos.

Características dos principais representantes

• Imipeném. É um derivado da tienamicina (produzido por Streptomyces cattleya). Seu principal problema farmacocinético é a rápida degradação nos túbulos renais por uma enzima específica, a deidropeptidase I. Devido a isso, não se atinge uma concentração terapêutica na urina, e a monoterapia é ineficaz. A solução é o fármaco combinado com cilastatina (nomes comerciais: Tienam, Primaxin). A cilastatina não possui atividade antibacteriana, mas bloqueia a deidropeptidase I, aumentando a concentração de imipeném inalterado na urina. É administrado por via intravenosa 3 a 4 vezes ao dia. Em caso de inflamação das meninges, atravessa bem a barreira hematoencefálica (BHE).
• Meropeném. Ao contrário do imipeném, ele é estável contra a deidropeptidase I renal, sendo portanto utilizado como um medicamento independente. É mais ativo contra a flora Gram-negativa, mas menos potente contra cocos Gram-positivos. É administrado apenas por via intravenosa (infusão ou bolus). Não é utilizado em infecções do sistema osteoarticular.
• Ertapeném (Invanz). Sua principal vantagem é a ação prolongada, permitindo a administração do fármaco apenas 1 vez ao dia (por via intravenosa ou intramuscular). No entanto, ele é inferior a outros carbapenêmicos na atividade contra bactérias Gram-negativas não fermentadoras (P. aeruginosa, Acinetobacter).

Perfil de segurança e interações

Os carbapenêmicos podem causar reações alérgicas de hipersensibilidade padrão, náuseas, vômitos e reações locais (flebite no local da injeção). No hemograma, são possíveis eosinofilia, leucopenia e neutropenia.

Um efeito colateral específico no SNC são as convulsões. Essa atividade convulsivante é característica do imipeném, mas ausente no meropeném.

Interações medicamentosas:

• O probenecide é capaz de aumentar a concentração de meropeném no sangue.
• Todos os três fármacos (imipeném, meropeném, ertapeném) reduzem os níveis de ácido valproico (valproato de sódio). Isso exige cautela especial ao prescrever carbapenêmicos a pacientes com epilepsia.

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• O papel das proteínas ligadoras de penicilina (PBP) na síntese da parede celular bacteriana
• Mecanismos de resistência natural de MRSA e VRE aos $\beta$-lactâmicos
• Farmacocinética do imipeném na inflamação das meninges (permeabilidade da BHE)
• Atividade comparativa dos carbapenêmicos contra a *Pseudomonas aeruginosa* (P. aeruginosa)
• Significado clínico dos inibidores da deidropeptidase I

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