Tipos de resistência
Em termos globais, a resistência bacteriana aos antibióticos divide-se em duas grandes categorias:
- Natural (inata). É a insensibilidade natural do microrganismo ao medicamento, determinada geneticamente. Ela ocorre se a bactéria carece completamente de um "alvo" para o fármaco específico, ou se a parede do microrganismo possui uma permeabilidade tão baixa que o medicamento fisicamente não consegue alcançar o alvo. Na presença de resistência natural, prescrever um antibiótico é absolutamente sem sentido. Exemplo clássico: as bactérias Gram-negativas são insensíveis à vancomicina devido a características da estrutura de sua parede celular e à inativação enzimática.
- Adquirida. É a capacidade de cepas individuais de sobreviver a concentrações do medicamento que garantidamente destroem a população principal da mesma espécie de bactéria. Quanto ao momento de surgimento, ela pode ser:
- Primária — é detectada em algumas cepas ainda antes do início da terapia (por exemplo, a resistência de certas cepas de S. aureus à benzilpenicilina).
- Secundária — desenvolve-se diretamente durante o processo de tratamento do paciente.
Mecanismos genéticos de desenvolvimento
A resistência adquirida surge por duas vias principais: através de mutações espontâneas seguidas da seleção natural dos clones sobreviventes, ou através da obtenção de genes prontos de outras bactérias.
- Mutações cromossômicas (transmissão vertical). As alterações afetam os genes que codificam as proteínas-alvo ou os sistemas de transporte do fármaco. O gene mutante é transmitido da célula mãe para as células filhas estritamente durante a divisão.
- Transmissão horizontal. É a obtenção de material genético exógeno de outras bactérias. É exatamente essa via que leva ao surgimento de patógenos de infecções nosocomiais tão perigosos como o *Staphylococcus aureus* resistente à meticilina (MRSA) e o enterococo resistente à vancomicina (VRE).
As bactérias trocam DNA de três maneiras:
- Conjugação — transferência direta de DNA (cromossômico ou plasmídico) por contato direto entre células.
- Transdução — transferência de genes por meio de bacteriófagos (vírus de bactérias).
- Transformação — captação de DNA livre do ambiente pela bactéria.
Importante: A esmagadora maioria dos casos de resistência a medicamentos deve-se à transferência de plasmídeos — moléculas de DNA extracromossômico que carregam genes específicos de resistência.
Mecanismos bioquímicos de defesa
As alterações genéticas realizam-se a nível molecular. A célula bacteriana utiliza várias estratégias para neutralizar a ameaça:
- Modificação do alvo. A bactéria altera a estrutura da proteína ou do receptor com o qual o medicamento deveria se ligar. O fármaco simplesmente deixa de "reconhecer" o seu alvo.
- Inativação enzimática. O microrganismo passa a produzir enzimas específicas que destroem fisicamente a molécula do antibiótico.
- Comprometimento do transporte do fármaco. A célula reduz a permeabilidade de sua parede (o medicamento não consegue entrar) ou ativa a ejeção ativa — efflux (o fármaco é "bombeado" para fora antes de conseguir agir).
- "Shunt" metabólico. A bactéria forma uma via metabólica alternativa, sobrevivendo mesmo quando a via principal é bloqueada.
Distribuição dos mecanismos por grupos de medicamentos:
| Mecanismo | Característico de grupos de antibióticos |
|---|---|
| Vulneráveis a todas as três vias principais | Betalactâmicos, tetraciclinas |
| Modificação do alvo | Betalactâmicos, aminoglicosídeos, macrolídeos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina, rifampicina, cloranfenicol, sulfonamidas |
| Problemas de acúmulo (efflux) | Fluoroquinolonas (bem como betalactâmicos e tetraciclinas) |
| Inativação enzimática | Macrolídeos, cloranfenicol (bem como betalactâmicos e tetraciclinas) |
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais mecanismos bioquímicos de resistência são característicos dos macrolídeos?
Os macrolídeos caracterizam-se pelos seguintes mecanismos bioquímicos de resistência: inativação enzimática do medicamento e modificação estrutural do alvo de ação. A inativação enzimática manifesta-se na formação de esterases que hidrolisam os macrolídeos, o que é típico dos enterococos. A modificação do alvo ribossômico ocorre devido a mutações cromossômicas que alteram a estrutura do sítio de ligação ribossômico, bem como pelo principal mecanismo nas bactérias Gram-positivas — a metilação, na qual enzimas metilases modificam o local de ligação do macrolídeo no ribossomo. Além disso, os mecanismos de resistência incluem a alteração do transporte do medicamento, incluindo a redução da permeabilidade da membrana celular e a eliminação ativa da substância para fora da célula por efflux.
Para quais grupos de antibióticos o mecanismo de shunt metabólico é característico?
O "shunt" metabólico representa uma estratégia de defesa da célula bacteriana na qual é ativada uma enzima alternativa que substitui o elo metabólico bloqueado e não é afetada pela ação do medicamento. Nas diretrizes apresentadas, este mecanismo é considerado como uma das principais vias gerais para a implementação da resistência a nível molecular, contudo, os grupos específicos de antibióticos para os quais é característico não são enumerados no texto das fontes.
Quais regras estão incluídas nos princípios da quimioterapia racional para a prevenção da resistência aos antibióticos?
Para prevenir o desenvolvimento da resistência aos antibióticos, é necessário cumprir os princípios da antibioticoterapia racional: minimizar a frequência, a duração do curso e a quantidade total de medicamentos antibacterianos utilizados; prescrever antibióticos exclusivamente para o tratamento de infecções bacterianas e estritamente por indicações médicas; cumprir o regime de administração conforme a prescrição médica; dar preferência a medicamentos de largo espectro estreito e evitar a prescrição injustificada de medicamentos de largo espectro.
Três vias de troca de DNA: Conjugação (Contato celular), Transdução (Transporte por fago), Transformação (Troféu do ambiente).
Questões de aulas e exames
Qual é a diferença entre resistência natural e adquirida?
A resistência natural é determinada geneticamente e é característica de toda a espécie de bactéria (por exemplo, ausência de alvo). A adquirida surge em cepas individuais como resultado de mutações ou troca de genes, permitindo-lhes sobreviver onde o restante da população morre.
O que é resistência cruzada?
Este é um fenômeno de especificidade de grupo. Se a bactéria adquire resistência a um medicamento específico, é altamente provável que também seja resistente a todos os outros antibióticos do mesmo grupo químico.
Por que a vancomicina não age contra bactérias gram-negativas?
Este é um exemplo de resistência natural. Ela é devida a características estruturais da parede celular dos microrganismos Gram-negativos, devido às quais o medicamento não consegue penetrar até o alvo, bem como a processos de inativação enzimática.
Como o desenvolvimento de resistência pode ser prevenido?
A principal medida de prevenção para o surgimento de cepas resistentes é a estrita observância dos princípios da quimioterapia racional na prescrição de antibióticos.
O que mais estudar sobre o tema
- Características da estrutura da parede celular de bactérias Gram-negativas
- Mecanismos de eliminação ativa (efflux) de antibióticos
- Significado clínico de MRSA e VRE no ambiente hospitalar
- Princípios da antibioticoterapia racional
- O papel dos plasmídeos na formação da multirresistência
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