Fluorquinolonas

Mecanismos de replicação e enzimas-alvo

Durante a duplicação do DNA bacteriano bidirecional, ocorre um superenrolamento excessivo na forquilha de replicação — os supercachos —, gerando tensão mecânica. Além disso, após o término da replicação, os cromossomos circulares formam anéis encadeados — catenanos.

Para eliminar esses obstáculos, as bactérias precisam de topoisomerases:

• Nas bactérias Gram-negativas, o principal alvo é a DNA-girase (topoisomerase do tipo II), que neutraliza os supercachos positivos através de uma quebra de dupla fita.
• Nas bactérias Gram-positivas, o principal papel é desempenhado pela topoisomerase IV, que assegura a decatenação dos anéis de DNA filhos para sua distribuição entre as células.

Mecanismo molecular de ação dos fármacos

As fluoroquinolonas interferem na função enzimática na etapa de quebra do DNA:

1. Os fármacos estabilizam o complexo «DNA — enzima», inibindo-o antes da passagem do segundo segmento.
2. Baixas concentrações causam inibição reversível (efeito bacteriostático).
3. Altas concentrações (terapêuticas) transformam as topoisomerases em agentes danificadores de DNA: as enzimas provocam quebras de dupla fita no polímero, desencadeando a morte celular (efeito bactericida).

Os medicamentos são seguros para o organismo hospedeiro, pois a topoisomerase II humana só é inibida em concentrações ultrassupraterapêuticas.

Espectro de atividade e farmacocinética

As fluoroquinolonas de 1ª geração possuem um amplo espectro antibacteriano com atividade predominante contra a flora Gram-negativa (Escherichia coli, Salmonella, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae).

• Cobertura adicional: inclui cocos Gram-positivos e microrganismos intracelulares (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella).
• Tuberculose: ciprofloxacino, ofloxacino e lomefloxacino são ativos contra Mycobacterium tuberculosis.
• Limitações: os fármacos não atuam sobre anaeróbios.
• Farmacocinética: quando administradas por via oral, atingem altas concentrações no sangue e nos tecidos, independentemente das refeições, e penetram no interior das células.

Vias de desenvolvimento de resistência

A resistência bacteriana desenvolve-se relativamente devagar através dos seguintes mecanismos:

• Mutações cromossômicas nos genes das topoisomerases (alteração na estrutura do alvo).
• Diminuição da permeabilidade da membrana celular devido à inibição da expressão de porinas.
• Ativação de bombas de efluxo, que expelem ativamente o fármaco para o exterior.

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Física da replicação do DNA: supercachos e catenanos
• Ciclo catalítico das topoisomerases: etapas desde a ligação até a religação
• Efeitos dose-dependentes e resposta SOS da célula bacteriana
• Mecanismos moleculares de resistência: porinas e bombas de efluxo
• Distribuição tecidual e características da ação intracelular

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