Anfotericina B

Mecanismo de ação (Farmacodinâmica)

Ao contrário dos azóis ou alilaminas, que inibem a síntese de esteróis, a anfotericina B atua sobre a molécula já formada. Sua afinidade pelo ergosterol da membrana fúngica é 500 vezes maior do que pelo colesterol das células humanas.

Ao se ligar ao ergosterol, o fármaco exerce um duplo efeito lesivo:

1. Formação de poros (via principal) — a integridade da membrana é rompida, ocorrendo extravasamento do conteúdo intracelular.
2. Geração de radicais livres (via adicional) — radicais tóxicos desestabilizam a membrana.

Dependendo da concentração do fármaco e da sensibilidade do patógeno específico, a ação pode ser tanto fungistática quanto fungicida.

Farmacocinética e formas farmacêuticas

Para ação sistêmica, o fármaco é administrado por via intravenosa. A duração da ação após a infusão é de 4–6 horas. A excreção é realizada pelos rins. A meia-vida inicial ($t_{1/2}$) é de 24–48 horas, no entanto, com o uso regular, o fármaco se acumula nos tecidos e a $t_{1/2}$ aumenta para até 15 dias. Em infecções causadas por Coccidioides, a administração intratecal é relevante.

Formas farmacêuticas:

• Pó em frascos de 50.000 UI para administração IV (diluente incluído).
• Pó para inalação.
• Pomada de 15 g e 30 g (1 g contém 30.000 UI).

Indicações e terapia combinada

O medicamento é utilizado em micoses sistêmicas graves. Para aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade, ele é frequentemente combinado com o antimetabólito flucitosina.

Mecanismo de sinergismo: a anfotericina B danifica a membrana plasmática do fungo, o que facilita a absorção da flucitosina para o interior celular. Isso proporciona várias vantagens clínicas:

• Redução da dose de anfotericina B (diminuição dos efeitos colaterais).
• Encurtamento da duração total do curso.
• Prevenção de resistência (ela se desenvolve rapidamente contra a flucitosina isolada).

Principais indicações para a associação: meningoencefalite e endocardite criptocócicas, aspergilose, candidíase do SNC e do trato urinário.

Além disso, os antibióticos poliênicos são utilizados para a terapia etiológica da disbiose (proliferação ativa de fungos do gênero Candida) causada pelo uso de antibióticos de largo espectro.

Efeitos colaterais (por via intravenosa)

A toxicidade da anfotericina B padrão (desoxicolato) é alta. As reações são divididas em imediatas e tardias (orgânicas).

• Reações agudas («Tempestade de citocinas»): liberação de TNF-$\alpha$ e IL-1 pelas células imunológicas. Manifesta-se por calafrios, febre e hipotensão nas primeiras horas da infusão. Manejo: redução da velocidade de infusão, pré-medicação com AINEs (paracetamol) ou glicocorticoides (hidrocortisona).
• Nefrotoxicity (efeito-chave): vasoconstrição das arteríolas aferentes renais, levando a isquemia e dano aos túbulos proximais. Clínica: hipocalemia, hipomagnesemia, acidose, cilindrúria. Requer terapia de reposição de potássio e magnésio.
• Hematotoxicidade: trombocitopenia e anemia. A anemia está associada à diminuição da síntese de eritropoetina pelos rins danificados (tratada com eritropoetina recombinante).
• Neurotoxicidade: cefaleia, tremor, convulsões, polineuropatia, paresias, distúrbios visuais (diplopia).
• Outros: dispepsia, reações locais (tromboflebite), alergia.

Formulações lipídicas: estratégia de redução da toxicidade

Para proteger os tecidos normais (especialmente os túbulos proximais do néfron), o princípio ativo é colocado em carreadores lipídicos — lipossomas. A liberação do medicamento ocorre apenas após o contato direto com a célula fúngica.

Representantes: anfotericina B lipossomal (Ambisome), complexo lipídico (Abelcet), dispersão coloidal (Amphocil).

Sua eficácia clínica é idêntica à do fármaco padrão, mas a toxicidade é significativamente menor. A principal desvantagem é o alto custo. Indicações: micoses sistêmicas graves em pacientes com insuficiência renal.

Exemplos de prescrição médica

Dependendo da localização do processo, o medicamento é administrado por via sistêmica, inalatória ou tópica.

Infusão intravenosa: Rp.: Amphotericini B 50 000 ED D.t.d. N. 10 S. Administrar por via intravenosa em gotejamento na proporção de 250 UI/kg de peso corporal (administrar em dias alternados), previamente dissolvido no solvente fornecido.

Inalatório: Rp.: Pulv. Amphotericini B pro inhalationibus 50 000 ED D.t.d. N. 10 S. Dissolver o conteúdo do frasco em 10 ml de água para injeção. Aplicar por via inalatória de 5 a 10 ml da solução (contém 5 000 UI em 1 ml).

Uso tópico (pomada): Rp.: Ung. Amphotericini B 30,0 D.S. Aplicar em camada fina sobre as áreas de pele afetadas.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Mecanismo de ação da flucitosina: ativação intracelular em 5-fluorouracila e bloqueio da timidilato sintase.
• Azóis (fluconazol, voriconazol): inibição da 14-demetilase e dependência do citocromo P-450.
• Alilaminas (terbinafina): bloqueio da esqualeno epoxidase nos estágios iniciais da síntese de esteróis.
• Patogênese da disbiose durante a antibioticoterapia e os princípios de sua correção.
• Característica comparativa dos antibióticos poliénicos (anfotericina B, nistatina, natamicina).

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