Norepinefrina

Farmacodinâmica e perfil de receptores

A norepinefrina exerce um efeito estimulante direto sobre os adrenoreceptores, o que determina seus principais efeitos farmacológicos.

• Efeito nos vasos sanguíneos: Excita os receptores $\alpha_1$ e $\alpha_2$-adrenérgicos, o que leva a um potente espasmo da parede vascular e a um aumento rápido da pressão arterial (PA). Ao contrário da epinefrina (adrenalina), a norepinefrina não apresenta uma fase de diminuição secundária (subsequente) da PA. Isso ocorre porque ela praticamente não atua sobre os receptores $\beta_2$-adrenérgicos, que são responsáveis pela vasodilatação.
• Efeito no coração: O fármaco estimula os receptores $\beta_1$-adrenérgicos do miocárdio, aumentando diretamente o volume sistólico e a força das contrações cardíacas. No entanto, o pico acentuado da PA ativa os barorreceptores do arco aórtico. O impulso resultante estimula o centro do nervo vago (n. vagus), o que leva a um aumento de sua influência inibitória sobre o coração — desenvolvendo-se bradicardia reflexa (diminuição da frequência cardíaca). Como resultado, apesar do aumento do volume sistólico, o débito cardíaco por minuto permanece inalterado.

Nuance clínica: A bradicardia reflexa pode ser prevenida por um teste farmacológico — a administração prévia de um bloqueador de receptores M-colinérgicos (por exemplo, atropina).

Farmacocinética e regras de administração

A única via racional de administração sistêmica do fármaco é a intravenosa (mais frequentemente em infusão contínua para manter um efeito terapêutico estável).

• Administração oral: ineficaz, pois a substância é completamente destruída no trato gastrintestinal.
• Administração subcutânea e intramuscular: estritamente contraindicada. A potente ação vasoconstritora causa espasmo arteriolar local, o que leva à isquemia e a necrose tecidual grave no local da injeção. (Em geral, a taxa de absorção a partir do tecido subcutâneo depende do fluxo sanguíneo. Ela pode ser acelerada por massagem ou pela administração da enzima hialuronidase, e retardada pela adição de vasoconstritores. Devido à vasoconstrição excessiva, a própria noradrenalina não é administrada por via subcutânea).

A biotransformação da norepinefrina ocorre por oxidação não microssomal (desaminação oxidativa) com a participação de enzimas mitocondriais e citosólicas — a monoamina oxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT). Os metabólitos, bem como uma pequena parte da substância inalterada, são eliminados pelos rins.

Uso clínico e perfil de segurança

A principal indicação para a prescrição de norepinefrina é a hipotensão aguda (estados acompanhados por queda crítica da pressão arterial).

Efeitos colaterais:

• Cefaleia.
• Distúrbios respiratórios.
• Distúrbios do ritmo cardíaco (arritmias).

Contraindicações:

• Insuficiência cardíaca e bloqueio atrioventricular.
• Aterosclerose acentuada.
• Anestesia com halotano (fluotano). Este anestésico inalatório aumenta drasticamente a sensibilidade (sensibilização) do miocárdio às catecolaminas, o que, no contexto da administração de norepinefrina, cria um risco extremamente alto de desenvolvimento de arritmias fatais.

Regulação fisiológica e recaptação

A liberação de noradrenalina endógena na fenda sináptica é rigorosamente regulada por receptores pré-sinápticos:

• A estimulação de receptores $\alpha_2$-adrenérgicos pré-sinápticos inibe a liberação do mediador (opera o princípio de feedback negativo).
• A estimulação de receptores $\beta$-adrenérgicos pré-sinápticos, ao contrário, aumenta sua liberação (feedback positivo).

Após cumprir sua função, o mediador sofre recaptação neuronal. Na farmacologia, são utilizados fármacos que bloqueiam esse mecanismo de transporte. Estes incluem inibidores seletivos, como a reboxetina (bloqueio seletivo) e a maprotilina (bloqueia predominantemente a recaptação de noradrenalina em relação à serotonina, sendo próxima aos antidepressivos tricíclicos).

Existem também fármacos de ação mista — inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), por exemplo, a venlafaxina. Tanto o fármaco em si quanto seus metabólitos possuem atividade. O uso de IRSN pode ser acompanhado de efeitos colaterais no SNC (sonolência, tontura) e distúrbios autonômicos (boca seca, problemas de ejaculação).

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Mecanismo de ação dos inibidores da recaptação de noradrenalina (maprotilina, reboxetina).
• Farmacologia e efeitos colaterais dos IRSN (venlafaxina).
• Oxidação não microssomal das catecolaminas: o papel da monoamina oxidase (MAO).
• O papel dos receptores $\alpha_2$ e $\beta$-adrenérgicos pré-sinápticos na regulação da transmissão sináptica.
• Farmacocinética da administração subcutânea e métodos de alteração farmacológica da absorção.

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