Mecanismo de ação
A heparina não fracionada padrão é uma mistura heterogênea de frações com massa molecular de 5.000 a 30.000 Da (massa média em torno de 15.000 Da). O fármaco é sintetizado pelos mastócitos do organismo e armazenado no fígado, pulmões e mucosa intestinal (industrialmente, é extraído da mucosa intestinal de suínos ou pulmões de bovinos).
O efeito farmacológico baseia-se na ativação da antitrombina III. As moléculas de heparina padrão têm comprimento de cadeia suficiente (cerca de 40 unidades de monossacarídeos) para se ligarem simultaneamente à antitrombina III e à trombina. Como resultado, as preparações de heparina padrão inibem a trombina (fator IIa) e o fator Xa em igual proporção (razão de atividade de 1:1). Devido à sua estrutura macromolecular e alta hidrofilicidade, a heparina possui um volume de distribuição muito pequeno ($V_d \approx 3$–3,6 l), localizando-se predominantemente no leito vascular.
Efeitos farmacológicos
Além da ação anticoagulante, a heparina possui marcados efeitos pleiotrópicos (não anticoagulantes):
- Ação anti-aterosclerótica: estimula a liberação da lipoproteína lipase, que hidrolisa os triglicerídeos nas VLDL, e inibe a proliferação de células musculares lisas vasculares.
- Ação anti-inflamatória: inibe a hialuronidase, reduzindo a permeabilidade da parede vascular.
- Atividade fibrinolítica: estimula a liberação do ativador do plasminogênio tisular ($tPA$) a partir do endotélio.
- Efeito sobre a hemostasia primária: pode reduzir a agregação plaquetária, o que, em combinação com a fibrinólise, aumenta o risco de hemorragias.
Indicações e posologia
O fármaco é utilizado em condições que exigem uma redução rápida da coagulação sanguínea, para a prevenção e tratamento de tromboses.
- Administração parenteral: I.v., i.m. e s.c. Por via intravenosa, administrar 5.000–10.000 UI a cada 4–6 horas.
- Uso tópico: Pomada de heparina (1 g contém 100 UI). Aplicar uma faixa de pomada de 3–4 cm de comprimento na pele em camada fina 1–3 vezes ao dia.
Efeitos colaterais e complicações
A terapia com heparina não fracionada está associada a várias reações adversas graves:
- Trombocitopenia induzida por heparina (TIH): Distingue-se a forma precoce benigna (nos dias 2–4) e a tardia imunológica (no 5º–12º dia). A forma tardia é perigosa devido à formação do complexo "heparina — fator 4" e à síntese de anticorpos da classe IgG, o que leva à geração paradoxal de trombina, tromboses (infarto do miocárdio, AVC, gangrena de membros) e necrose cutânea.
- Efeito no tecido ósseo: Aumenta a atividade do paratormônio, estimulando a reabsorção óssea e gerando o risco de osteoporose com o uso prolongado.
- Distúrbios eletrolíticos: Inibe a síntese de aldosterona nas glândulas suprarrenais, criando o risco de hipercalemia.
- Outros efeitos: Alopecia reversível, reações alérgicas (erupção cutânea, artralgia) e aumento dos níveis de transaminases hepáticas.
Particularidades de prescrição e antagonismo
No caso de desenvolvimento de complicações hemorrágicas ou sobredosagem, utiliza-se o mecanismo de antagonismo químico. O antídoto específico da heparina é o sulfato de protamina, que se liga quimicamente aos centros aniônicos da heparina, neutralizando seu efeito anticoagulante.
Importante restrição clínica: no caso de desenvolvimento de trombocitopenia induzida por heparina (TIH) confirmada, a administração de heparinas de baixo peso molecular é estritamente contraindicada devido ao risco de reações imunológicas cruzadas.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais parâmetros laboratoriais devem ser monitorados para controlar a terapia com heparina não fracionada?
- TTPa (activated partial thromboplastin time) — determinação seriada obrigatória para monitorar a eficácia da terapia.
- Contagem de plaquetas (platelet count) no sangue — determinação antes do início da terapia e nos dias 1, 3, 5, 7, 9, 11-14 do tratamento.
- Testes adicionais — nível de antitrombina, tempo de trombina e tempo de trombina-heparina (prescritos em caso de discrepância entre as alterações do TTPa e a dose do fármaco).
Em quais doenças específicas a administração intravenosa de heparina sódica é indicada?
- Trombose venosa profunda e complicações tromboembólicas venosas — a infusão intravenosa de heparina não fracionada é o método de escolha nas situações clínicas correspondentes.
- Trombembolismo pulmonar — a infusão intravenosa é indicada na TVP com TEP de alto risco de mortalidade precoce, quando há indicações para reperfusão.
- Síndrome coronariana aguda (angina instável, infarto do miocárdio) — essas indicações para a heparina estão listadas nas fontes, mas a via específica de administração intravenosa não é detalhada nas fontes fornecidas.
Quais são as contraindicações absolutas ao uso sistêmico de heparina sódica?
- Hemorragia em curso (haemorrhagia) — contraindicação absoluta para o grupo da heparina.
- Trombocitopenia (thrombocytopenia) — contagem de plaquetas no sangue abaixo de 25*10⁹/l.
- Trombocitopenia induzida por heparina (thrombocytopenia inducta a heparino) — TIH na anamnese.
- Insuficiência renal (insufficientia renalis) — grau grave.
HEPARina: GEnera Risco PAradoxal (TIH e tromboses durante a terapia anticoagulante).
Questões de aulas e exames
Qual é a principal origem celular da heparina endógena?
A heparina endógena é sintetizada pelos mastócitos e armazenada em seus grânulos secretorios (principalmente no fígado, pulmões e mucosa intestinal).
Em que consiste a patogênese da trombocitopenia induzida por heparina (TIH) imune tardia?
Ela se desenvolve entre o 5º e o 12º dia de terapia e está associada à liberação do fator plaquetário 4 (PF4), formação de complexo com a heparina, síntese de anticorpos da classe IgG e lesão endotelial, levando à formação paradoxal de trombos.
Qual fármaco é o antídoto químico específico da heparina sódica?
Sulfato de protamina. Ele entra em uma reação de antagonismo químico, ligando-se aos centros aniônicos da heparina e neutralizando completamente seu efeito anticoagulante.
Qual é a proporção de atividade anti-Xa e anti-IIa característica da heparina padrão?
A heparina padrão inibe a trombina (fator IIa) e o fator Xa em igual proporção, ou seja, a razão de sua atividade é de 1:1.
O que mais estudar sobre o tema
- Heparinas de baixo peso molecular (HBPM): obtenção por despolimerização, seletividade e diferenças farmacocinéticas
- Heparinoides como grupo separado (sulodexídeo, danaparoide sódico)
- Análise comparativa da biodisponibilidade da heparina não fracionada e das HBPM na administração subcutânea
- Critérios de controle laboratorial (TTPa) na terapia com heparina padrão
- Efeitos pleiotrópicos da heparina: influência no metabolismo lipídico e na proliferação da parede vascular
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