Fases de desarrollo de la HTR
La patogenia de la hipersensibilidad de tipo IV se divide estrictamente en dos etapas, entre las cuales transcurre el tiempo necesario para la reestructuración del sistema inmunitario.
1. Fase de sensibilización (contacto primario) El proceso comienza cuando el antígeno ingresa al organismo. Si se trata de una sustancia de bajo peso molecular (hapteno), primero se une a las propias proteínas del cuerpo, transformándose en un antígeno completo. A continuación entran en juego las células dendríticas: capturan el agente extraño, realizan su procesamiento y lo presentan a los linfocitos T colaboradores vírgenes (Th0). Como resultado de esta interacción, se forma un clon específico de linfocitos T inflamatorios: Th1.
2. Fase efectora (contacto secundario) Tras la reentrada del mismo antígeno, este es presentado a los linfocitos Th1 ya formados. Las células activadas comienzan a producir activamente citocinas:
- Quimiocinas — actúan como «balizas», atrayendo a una multitud de macrófagos al foco inflamatorio.
- Interferón gamma (IFN-γ) — activa potentemente a los macrófagos llegados, induciendo en ellos un estado de gran agresividad.
Mecanismos de daño tisular
El daño principal a los propios tejidos en la HTR es causado por los productos de secreción de los macrófagos activados. Morfológicamente, esto se manifiesta como induración e inflamación tisular.
Los factores de destrucción tisular incluyen:
- Enzimas hidrolíticas, que destruyen los elementos estructurales celulares.
- Especies reactivas de oxígeno (ERO) y óxido nítrico, que provocan un potente estrés oxidativo.
- Citocinas proinflamatorias.
- TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa), secretado por los macrófagos y que constituye un eslabón clave en la formación de granulomas.
Además de los macrófagos, en el foco pueden actuar los linfocitos T citotóxicos (CD8+). Estos liberan sus propias citocinas y son capaces de destruir directamente las células diana si estas presentan en su superficie el complejo «MHC I + alérgeno».
Respuesta vascular El endotelio de los vasos sanguíneos en la zona afectada también se ve involucrado en el proceso. Las células endoteliales comienzan a expresar activamente moléculas de adhesión (para la «adhesión» de nuevos leucocitos desde el torrente sanguíneo) y moléculas MHC de clase II.
Si la HTR se vuelve crónica, la secreción constante de factores de crecimiento por parte de los macrófagos conduce inevitablemente a la fibrosis —la proliferación excesiva de tejido conjuntivo (cicatricial).
Formas clínicas y patología autoinmunitaria
En la práctica médica, la hipersensibilidad de tipo IV se presenta con mayor frecuencia en dos variantes:
- HTR de contacto. Los desencadenantes son haptenos que forman parte de medicamentos o cosméticos. Al unirse a las proteínas tisulares, desencadenan una respuesta inmunitaria.
- HTR infecciosa. Acompaña a enfermedades de curso crónico o con localización intracelular del patógeno. Esto incluye la tuberculosis, la lepra, la brucelosis, la tularemia, la toxoplasmosis y las micosis profundas.
Papel en las enfermedades autoinmunitarias La HTR está en la base de muchas patologías autoinmunitarias organoespecíficas, en las cuales la agresión se dirige contra los propios tejidos por linfocitos T autorreactivos. Un ejemplo clásico es la diabetes mellitus insulinodependiente (tipo 1). En esta enfermedad, los islotes de Langerhans en el páncreas se infiltran por linfocitos y macrófagos. El resultado es la destrucción completa de las células β y un déficit crítico de insulina.
Alergodiagnóstico de laboratorio
Dado que en la HTR infecciosa el sistema inmunitario «recuerda» el antígeno, esta propiedad se utiliza con fines diagnósticos. La presencia de reactividad indica que el organismo ya ha estado en contacto con el patógeno.
Principios de las pruebas cutáneas de alergia:
- Preparados: Se emplean alérgenos microbianos específicos. Para la tuberculosis se utiliza la tuberculina; para la lepra, la lepromina; para la brucelosis, la brucelina; para la tularemia, la tularina; para la toxoplasmosis, la toxoplasmina.
- Administración: El preparado se administra estrictamente por vía intradérmica.
- Lectura: El resultado se evalúa a las 24–48 horas. La demora es necesaria para que las células alcancen a migrar al foco.
- Reacción positiva: Se manifiesta por la formación de una pápula (induración, infiltrado celular) compuesta por macrófagos, monocitos y linfocitos.
En casos complejos, para confirmar la composición celular del infiltrado se puede realizar adicionalmente un estudio histológico de una biopsia cutánea.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué citocinas secretan los linfocitos Th1 en la fase efectora de la HTR?
En la fase efectora de la HTR, los linfocitos Th1 secretan citocinas y factores que aseguran la atracción y activación de los macrófagos:
- Interferón gamma (IFN-γ) — activa los macrófagos.
- Factor quimiotáctico de macrófagos (MCF) y factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) — participan en la atracción de macrófagos al foco.
- Quimiocinas — atraen macrófagos al foco.
Asimismo, las células Th1 secretan IL-2, TNF y GM-CSF.
¿Qué enfermedades autoinmunitarias se desarrollan mediante el mecanismo de hipersensibilidad de tipo IV?
Mediante el mecanismo de hipersensibilidad de tipo IV se desarrollan enfermedades autoinmunitarias causadas por linfocitos T autorreactivos.
- Diabetes mellitus insulinodependiente de tipo 1 — la infiltración de los islotes de Langerhans por linfocitos y macrófagos conduce a la destrucción de las células β y al déficit de insulina.
- Esclerosis múltiple — se encuentra entre los ejemplos de daño tisular inmunitario mediado por células T.
¿En qué se diferencia la hipersensibilidad de tipo IV de las reacciones de tipo inmediato (tipos I-III)?
La principal diferencia entre la hipersensibilidad de tipo IV (HTR) y las reacciones de tipo inmediato (RTI) radica en el mecanismo mediado por células y su desarrollo tardío.
| Característica | RTI (tipos I–III) | HTR (tipo IV) |
|---|---|---|
| Base de la reacción | Interacción del antígeno con anticuerpos | Interacción del antígeno con células (macrófagos y linfocitos Th1) |
| Momento de aparición | Inflamación inmunitaria aguda | Se desarrolla entre 24 y 72 horas después del recontacto |
| Morfología | Cambios destructivos y exudativos (edema, plasmarragia, necrosis fibrinoide) | Carácter celular (proliferativo) (infiltrados linfohistiocíticos, granulomas) |
| Afectación vascular | Vasculitis destructivo-exudativas | Vasculitis productivas |
¿Qué citocinas estimulan la diferenciación de los linfocitos T colaboradores vírgenes (Th0) en Th1?
La diferenciación de los linfocitos Th0 naïve en la subpoblación Th1 es estimulada por señales citosínicas específicas procedentes de las células presentadoras de antígeno y del microentorno.
- Interleucina-12 (IL-12): es el principal inductor y la señal de la célula presentadora de antígeno que desencadena el proceso de diferenciación de los linfocitos CD4+ Th0.
- Interferón gamma (IFN-γ): también estimula la diferenciación de los linfocitos Th naïve en Th1 y, junto con antagonistas, mantiene el equilibrio Th1/Th2 en el organismo.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la hipersensibilidad de tipo IV se denomina «retardada»?
A diferencia de las alergias de tipo inmediato (mediadas por anticuerpos), el desarrollo de la hipersensibilidad retardada (DTH) requiere tiempo, habitualmente entre 24 y 72 horas. Este plazo es necesario para la migración de macrófagos y linfocitos T al sitio de penetración del antígeno y el despliegue de la reacción celular.
¿Qué célula dirige todo el proceso en la hipersensibilidad retardada?
El principal regulador es el linfocito T colaborador de tipo 1 (Th1). Al reconocer el antígeno, libera interferón gamma y quimiocinas, que atraen y potencian notablemente la agresividad de los macrófagos.
¿Qué representa la induración en una reacción de Mantú positiva?
La pápula (induración) que aparece tras la administración intradérmica de tuberculina es un infiltrado celular típico. Desde el punto de vista patomorfológico, consiste en una acumulación de células inmunocompetentes: linfocitos, monocitos y macrófagos.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de procesamiento y presentación del antígeno al linfocito T colaborador naïve (Th0)
- Efectos moleculares del interferón gamma (IFN-γ) sobre los macrófagos
- Proceso de formación de granulomas bajo la influencia del TNF-α
- Patogenia de la fibrosis en el curso crónico de la hipersensibilidad retardada
- Particularidades de la acción de los linfocitos citotóxicos CD8+ en los tejidos
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