Tolerancia natural (autotolerancia)
La tolerancia inmunológica natural se forma durante el proceso de desarrollo individual del organismo (ontogenia). Representa la falta absoluta de respuesta del sistema inmunitario frente a los antígenos propios (autoantígenos) de los tejidos y células, protegiendo de forma fiable al organismo contra la autodestrucción. Este tipo fundamental de tolerancia se implementa en dos niveles básicos:
- Tolerancia central (selección negativa). En esta etapa se produce un rechazo estricto de los clones linfocitarios autorreactivos capaces de reconocer los antígenos propios. La destrucción de estas células peligrosas ocurre en los órganos centrales del sistema inmunitario: los linfocitos T pasan por la selección en el timo, y los linfocitos B, en la médula ósea.
- Tolerancia periférica. Se mantiene mediante señales tolerogénicas constantes procedentes de los tejidos circundantes. Los linfocitos T reguladores especializados ($T_{reg}$) desempeñan un papel clave en la supresión activa de las reacciones autoinmunitarias no deseadas en la periferia.
El fenómeno de los órganos «inmunoprivilegiados»
En el organismo existen órganos específicos cuyos antígenos normalmente están aislados de forma fiable por barreras densas y no entran en contacto en absoluto con las células circulantes del sistema inmunitario. Gracias a este estricto aislamiento, la respuesta autoinmunitaria frente a dichos tejidos está completamente ausente.
Sin embargo, al desarrollarse una patología —por ejemplo, como consecuencia de un traumatismo mecánico o un proceso infeccioso prolongado—, la barrera tisular natural puede destruirse. Como resultado, los antígenos ocultos ingresan al torrente sanguíneo sistémico, lo que provoca inmediatamente una reacción autoinmunitaria agresiva contra los tejidos propios del órgano dañado.
Para protegerse frente a este escenario, existe un mecanismo especial basado en el sistema Fas. Las células de los órganos inmunoprivilegiados expresan en su superficie un ligando Fas (FasL) específico. Si se acerca un linfocito T que posee el receptor Fas (CD95) correspondiente, el contacto entre estas moléculas desencadena el proceso de apoptosis (muerte programada) del propio linfocito, previniendo el ataque.
Tolerancia artificial y el descubrimiento histórico
El estado de tolerancia se puede inducir de forma artificial si se introduce un antígeno extraño durante el período de la denominada «inmunodeficiencia del desarrollo» —en la etapa de desarrollo intrauterino del feto o inmediatamente después del nacimiento—. Como resultado, el organismo adquiere una falta de respuesta duradera ante la reintroducción de este mismo antígeno ya en la edad adulta.
Por primera vez, la tolerancia inmunológica adquirida fue confirmada experimentalmente en ensayos con animales en 1953. Por este destacado descubrimiento, los científicos F. Burnet (Australia) y P. Medawar (Reino Unido) fueron galardonados en 1960 con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
Mecanismos celulares del desarrollo de la tolerancia
La formación de la tolerancia inmunológica a nivel celular se lleva a cabo a través de dos direcciones principales:
- Deleción (eliminación) del clon linfocitario. Es la destrucción física de las células mediante apoptosis. En lugar de activarse cuando el antígeno se une a los receptores celulares, el linfocito muere. Este mecanismo constituye la base de la tolerancia central (en el timo y la médula ósea) y está dirigido a la eliminación completa de los clones autorreactivos.
- Anergia (inactividad funcional). En este caso, el clon linfocitario se conserva físicamente, but entra en un estado de parálisis funcional profunda. La activación no se produce ni siquiera tras la unión exitosa del antígeno al receptor de células T o B.
El desarrollo del estado de anergia puede ser desencadenado por varios factores:
- Un potente efecto inhibidor por parte de los linfocitos $T_{reg}$.
- La alteración del proceso normal de presentación de antígenos.
- La ausencia de las citocinas necesarias o de señales coestimuladoras.
Ejemplo molecular de anergia: el linfocito T reconoce con éxito el antígeno; sin embargo, en la célula presentadora de antígenos (CPA) está ausente la expresión de la molécula coestimuladora crucial B7 (CD80/CD86). Sin esta segunda señal, la célula se vuelve anérgica.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los antígenos solubles se consideran los tolerógenos más potentes?
Los antígenos solubles son incapaces de inducir la expresión de moléculas coestimuladoras en la superficie de las células presentadoras de antígenos. Sin la señal coestimuladora, no se desencadena una respuesta inmunitaria completa, lo que conduce al desarrollo de la tolerancia.
¿Cuál es la diferencia fundamental entre la deleción y la anergia de los linfocitos?
La deleción implica la destrucción física del clon linfocitario autorreactivo mediante apoptosis en los órganos centrales del sistema inmunitario. Por su parte, la anergia significa que el linfocito permanece vivo, but se encuentra en un estado de inactividad funcional y no responde al antígeno en la periferia.
¿Cómo se protegen los órganos inmunoprivilegiados contra las reacciones autoinmunitarias?
Las células de los órganos inmunoprivilegiados expresan ligando Fas (FasL) en su superficie. Al entrar en contacto con linfocitos T agresivos que portan el receptor Fas (CD95), este sistema molecular desencadena la apoptosis de los propios linfocitos, protegiendo los tejidos del órgano.
¿Es posible inducir tolerancia a un antígeno extraño de forma artificial?
Sí, esto es posible si se introduce el antígeno en el organismo durante su período de inmadurez inmunológica (al feto durante el embarazo o al recién nacido). En la edad adulta, dicho organismo no reaccionará ante la reintroducción de este antígeno.
Qué más repasar sobre el tema
- Procesos de maduración y mecanismos de selección negativa de los linfocitos T en el timo.
- Origen, fenotipo y mecanismos de acción de los linfocitos T reguladores ($T_{reg}$).
- Bases moleculares de la coestimulación: el papel de la familia de moléculas B7 (CD80/CD86) y sus receptores.
- Características anatómicas e histológicas de la estructura de las barreras hematotisulares en órganos inmunoprivilegiados.
- Patogenia de las enfermedades autoinmunitarias que surgen cuando fallan los mecanismos de la tolerancia natural.
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