Complejo mayor de histocompatibilidad

Genética y significado biológico del sistema HLA

El sistema del complejo mayor de histocompatibilidad fue descubierto inicialmente gracias al estudio de las reacciones de rechazo de trasplantes. Es por esto que en humanos las proteínas de superficie de esta familia recibieron el nombre de Human Leucocyte Antigens (HLA).

El aparato genético de este sistema se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 (región 6p21.31). Es una región extensa que incluye más de doscientos genes que codifican glicoproteínas especiales. Una característica clave de este complejo es su altísimo grado de variabilidad (polimorfismo) en los genes de clase I y II. La inmensa variedad de variantes alélicas forma un conjunto único e irrepetible de marcadores de superficie celular para cada individuo. Las únicas personas en el mundo con un perfil de histocompatibilidad absolutamente idéntico son los gemelos idénticos.

Clasificación y localización de las moléculas

Tradicionalmente, los genes y proteínas de esta familia se dividen en tres clases según sus funciones, estructura y ubicación.

• MHC de clase I (representados por los tipos HLA-A, HLA-B, HLA-C). Estas moléculas están presentes en las membranas de absolutamente todas las células nucleadas de nuestro cuerpo. Sirven como un «pasaporte» molecular peculiar. Las excepciones a esta regla son pocas: no hay moléculas de MHC I en los eritrocitos (carecen de núcleo), neuronas y células del trofoblasto velloso.
• MHC de clase II (tipos HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ). En condiciones normales, se localizan exclusivamente en las células presentadoras de antígenos (APC) profesionales, que incluyen macrófagos, células dendríticas y linfocitos B. Bajo ciertas condiciones, por ejemplo, al ser activadas por interferón $\gamma$, su aparición puede ser inducida en linfocitos T, endotelio y epitelio.
• MHC de clase III. A diferencia de los dos primeros, estos genes codifican moléculas que no participan en la presentación de antígenos. Sus productos son mediadores solubles de la inmunidad: componentes del sistema del complemento y citoquinas importantes (como el factor de necrosis tumoral $\alpha$ y la linfotoxina).

Estructura molecular

Las moléculas de histocompatibilidad que participan en la presentación de antígenos tienen un principio estructural similar, pero difieren en detalles importantes. La base del receptor es la cavidad de unión al antígeno (hendidura de Björkman).

Estructura de la molécula de MHC de clase I El receptor está formado por dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente. La cadena pesada $\alpha$ contiene tres dominios: $\alpha_1$, $\alpha_2$ y $\alpha_3$. La cadena ligera es la molécula de $\beta_2$-microglobulina. La hendidura de Björkman se sitúa entre los dominios $\alpha_1$ y $\alpha_2$. Esta región hipervariable une péptidos cortos pequeños de entre 8 y 10 residuos de aminoácidos.

Estructura de la molécula de MHC de clase II Esta molécula tiene una estructura más compleja y consta de dos cadenas polipeptídicas completas: $\alpha$ y $\beta$. Cada cadena aporta dos dominios (formándose una organización de $\alpha_1$, $\alpha_2$ y $\beta_1$, $\beta_2$). La hendidura de Björkman se forma aquí por los esfuerzos conjuntos de ambas cadenas (participan los dominios $\alpha_1$ y $\beta_1$). Gracias a este diseño, la capacidad del surco es considerablemente mayor, reteniendo péptidos de una longitud de 12 a 25 residuos de aminoácidos.

Mecanismos de procesamiento y presentación de antígenos

El papel principal del MHC es demostrar al sistema inmunitario lo que ocurre dentro o alrededor de la célula. El proceso de preparación de una proteína extraña se denomina procesamiento, y su exposición en la superficie, presentación.

Vía del MHC I (antígenos endógenos) Mediante esta vía, la célula muestra lo que se sintetiza en su interior (por ejemplo, proteínas virales durante una infección o proteínas mutantes tumorales).

1. Las proteínas intracelulares se escinden en el proteasoma en péptidos cortos.
2. Los péptidos son transportados al retículo endoplasmático (RE).
3. En el RE se produce la formación del complejo «péptido + molécula de MHC I».
4. El complejo listo se dirige a la membrana, donde es reconocido por los linfocitos T citotóxicos (fenotipo CD8+). El correceptor CD8 se une al dominio constante $\alpha_3$, estabilizando el contacto.

Vía del MHC II (antígenos exógenos) Es utilizada por las células presentadoras de antígenos (APC) para presentar patógenos capturados desde el exterior.

1. La APC absorbe el patógeno mediante fagocitosis o endocitosis.
2. El patógeno ingresa a una vesícula, donde es destruido (procesado) en fragmentos. Sincrónicamente se sintetizan moléculas de MHC II en el RE.
3. El fragmento de antígeno se une a la molécula de MHC II, tras lo cual el complejo es transportado a la membrana.
4. El destinatario de dicha presentación es un linfocito T colaborador virgen ($T_H0$) con fenotipo CD4+.

Tras reconocer el complejo, el linfocito T colaborador virgen se activa y se diferencia. Si se convierte en un colaborador de tipo 1 ($T_H1$), secreta citoquinas para activar la inmunidad celular. Si se transforma en $T_H2$, secreta sustancias que estimulan la respuesta humoral.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Funciones y productos de los genes de MHC de clase III
• Direcciones de diferenciación de los linfocitos T colaboradores (Th) y sus perfiles de citocinas
• Estructura y funcionamiento del proteasoma en el mecanismo de procesamiento
• El papel del interferón-$\gamma$ en la expresión inducida de moléculas
• Detalles del transporte del complejo MHC desde el retículo endoplásmico

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