Rol del polimorfismo genético
Cualquier respuesta farmacogenética se basa en el polimorfismo genético surgido evolutivamente. En el genoma humano se codifican más de treinta familias de enzimas responsables del metabolismo de los fármacos.
El grupo clave está representado por las enzimas hepáticas: los citocromos P450, con múltiples variantes alélicas. Su mecanismo de influencia es el siguiente: el polimorfismo genético genera diferencias en las secuencias de aminoácidos de las proteínas, lo cual altera de forma lógica la especificidad y la actividad de la enzima. Como resultado, se forma una respuesta individual a los fármacos. El destino de la mayoría de los medicamentos administrados está determinado por la compleja interacción simultánea de varios genes.
Ejemplos clínicos de respuestas farmacogenéticas
Las diferencias en el metabolismo se manifiestan claramente al prescribir medicamentos estándar:
- Isoniazida y N-acetiltransferasa. Al tratar la tuberculosis con isoniazida, en una parte de los pacientes se detecta un rasgo autosómico recesivo: son «acetiladores lentos». Sus enzimas hepáticas no logran incorporar a tiempo el grupo acetilo a los componentes del fármaco. Debido a la eliminación enlentecida, 6 horas después de ingerir la dosis estándar, la concentración del fármaco en suero aumenta de forma crítica, lo que provoca daño tóxico en los nervios periféricos.
- Ácido acetilsalicílico y coagulopatías. La administración de este fármaco a pacientes con defectos hereditarios de la hemostasia (por ejemplo, hemofilia o enfermedad de von Willebrand, un trastorno autosómico dominante con sangrados espontáneos) provoca una reacción paradójica. Surge un alto riesgo de hemorragias gastrointestinales masivas y hemorragias cerebrales.
- Suxametonio (ditilin) y colinesterasa sérica. El miorrelajante suxametonio provoca parada respiratoria similar al veneno de curare. En condiciones normales, es destruido rápidamente por la colinesterasa sérica (alelo normal E_u). Sin embargo, en los heterocigotos compuestos E_sE_f o homocigotos E_s, el efecto patológico se manifiesta por completo: la actividad enzimática está ausente, el fármaco no se desdobla y se produce una apnea prolongada (hasta 1 hora). El paciente requiere ventilación mecánica (VM). Los alelos patológicos están presentes en el 3–4% de los europeos, son extremadamente raros en africanos, pero muy comunes entre los esquimales de Alaska.
Bases genéticas de la farmacocinética
El destino de cualquier sustancia farmacológica en el organismo atraviesa una serie de etapas sucesivas, cada una controlada por genes que codifican enzimas específicas y no específicas. Los factores farmacocinéticos principales incluyen:
- Absorción del fármaco;
- Distribución (en órganos, tejidos, células individuales y orgánulos intracelulares);
- Interacción con receptores;
- Biotransformación y metabolismo;
- Excreción.
Farmacogenómica: individualización del tratamiento
Farmacogenómica: rama de la farmacología que investiga las características de la respuesta del organismo en función del genoma descifrado de un paciente concreto.
Sus objetivos principales consisten en individualizar las medidas terapéuticas. Al analizar la información genómica, los médicos pueden comprender la compatibilidad farmacológica, predecir una mayor sensibilidad en ciertos individuos, seleccionar con precisión la dosis, elegir un análogo seguro y la vía de administración óptima. Por ejemplo, el tratamiento con el fármaco leptina muestra eficacia exclusivamente en aquellos pacientes cuya obesidad es causada por una mutación en el gen de la propia leptina.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué isoenzimas del citocromo P450 desempeñan el papel principal en el metabolismo de la mayoría de los medicamentos?
La isoenzima CYP3A4 desempeña un papel clave en el metabolismo de los medicamentos: participa en el metabolismo de antivirales y es la principal enzima del metabolismo de sustancias farmacológicas en la pared intestinal. La isoenzima CYP2C19 participa en la activación metabólica del clopidogrel.
¿Qué efectos tóxicos causa la isoniazida en pacientes con el fenotipo de «acetilación lenta»?
En pacientes con el fenotipo de «acetilación lenta», la isoniazida se elimina lentamente, por lo que 6 horas después de tomar la dosis estándar su concentración sérica aumenta significativamente. Esto puede causar reacciones adversas, incluido daño a los nervios periféricos.
¿En qué defectos hereditarios de la hemostasia la administración de ácido acetilsalicílico provoca hemorragias masivas?
El uso de ácido acetilsalicílico provoca hemorragias masivas en la hemofilia y la enfermedad de von Willebrand.
Sobre el fondo de estos defectos bioquímicos de la hemostasia, surge una reacción paradójica al fármaco, la cual puede desencadenar:
- Hemorragias gastrointestinales.
- Hemorragias cerebrales.
Complicaciones similares están asociadas con la marcada acción antiplaquetaria del ácido acetilsalicílico, que está categóricamente contraindicada en tales pacientes, ya que agrava críticamente el síndrome hemorrágico existente.
Para recordar: la Isoniazida Altera los nervios en los acetiladores «lentos» (letra I).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la principal diferencia entre farmacogenética y farmacogenómica?
La farmacogenética estudia la influencia de los factores hereditarios en la respuesta del organismo a los fármacos en general. Por su parte, la farmacogenómica utiliza información sobre el genoma específico del paciente para la selección personalizada de fármacos y dosis.
¿Por qué el suxametonio causa apnea prolongada en algunas personas?
En pacientes con estado homocigoto para el alelo patológico (E_s), la actividad de la colinesterasa sérica está completamente ausente. La enzima no destruye el suxametonio, lo que conduce a una parada respiratoria de hasta una hora de duración y requiere ventilación mecánica.
¿Qué papel desempeñan los citocromos P450?
Este es un grupo clave de enzimas hepáticas responsable del metabolismo de los fármacos. Su polimorfismo genético altera las secuencias de aminoácidos y la actividad de las enzimas, condicionando la respuesta individual de la persona a los medicamentos.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos moleculares del polimorfismo de los citocromos P450 hepáticos
- Características de la herencia de los alelos patológicos de la colinesterasa sérica
- Patogenia de la lesión de los nervios periféricos durante el uso de isoniazida
- Enfermedad de von Willebrand: genética y riesgos farmacológicos
- Control genético de la biotransformación y excreción de medicamentos
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