Bases genéticas de la carcinogénesis

Mecanismo y naturaleza de la oncogénesis

El desarrollo de una neoplasia maligna es un proceso largo y de múltiples etapas. Se basa en la acumulación de alteraciones genéticas debido a las cuales la célula pasa de su ciclo vital normal a una división ilimitada (proliferación) y a la desactivación de los mecanismos de muerte celular programada: la apoptosis.

Cualquier tejido canceroso tiene naturaleza clonal. Esto significa que el proceso patológico es desencadenado por una sola célula que ha sufrido la mutación primaria. A medida que se divide, las células hijas acumulan nuevos defectos genéticos, formando clones invasivos agresivos capaces de sobrevivir en otros tejidos y producir metástasis.

En la gran mayoría de los casos, el cáncer surge debido a mutaciones somáticas que se acumulan a lo largo de la vida (son más frecuentes en personas mayores). Sin embargo, también existe una predisposición hereditaria en la que se transmite una mayor susceptibilidad al desarrollo de tumores. La herencia puede ser monogénica dominante o multifactorial compleja (por ejemplo, en ciertas formas de cáncer de mama, el riesgo aumenta en parientes cercanos).

Oncogenes y vías de su activación

Los oncogenes desempeñan un papel fundamental en la estimulación del crecimiento celular. En una célula sana, se encuentran en forma de precursores inactivos, los protooncogenes, que son responsables de la regulación estricta de la división y codifican factores de crecimiento, sus receptores y mensajeros intracelulares. Los genes celulares normales se denominan c-oncogenes. Si un análogo viral causante de cáncer ingresa a la célula, se le llama v-oncogén.

Para que un protooncogén se convierta en un oncogén activo que potencie el crecimiento desregulado, debe actuar uno de los tres mecanismos:

1. Mutaciones génicas. Surgen bajo la acción de carcinógenos (humo del tabaco, rayos UV, radiación ionizante). Las mutaciones puntuales en las regiones codificantes del ADN genómico activan directamente el oncogén.
2. Translocaciones cromosómicas. Fallos durante la división celular en los que un cromosoma se rompe y una parte de un gen se transfiere a otro. Se forma un gen combinado (híbrido) que queda bajo el control de una zona reguladora extraña, lo que conduce a su sobreexpresión. Ejemplos: el cromosoma Filadelfia en la leucemia mieloide crónica y la translocación en el linfoma de Burkitt (confiere a los linfocitos B un tiempo de vida ilimitado).
3. Estimulación vírica. Los virus con ARN sintetizan ADNc mediante transcriptasa inversa y lo integran en el genoma del huésped. Es posible la mutagénesis por inserción (el virus se integra directamente en el oncogén celular, activándolo) o la transducción (el virus secuestra un oncogén de la célula y lo transfiere a un nuevo huésped).

Genes supresores y control del ciclo celular

Normalmente, los oncogenes son contrarrestados por los genes supresores de tumores (antioncogenes). Su función principal es limitar la proliferación celular incontrolada. En caso de un daño grave en el genoma, activan la reparación del ADN o la apoptosis. La alteración de estos genes libera a la célula de los «frenos» moleculares.

Los antioncogenes están estrechamente relacionados con la regulación del ciclo celular al interactuar con proteínas específicas: las ciclinas. Principales representantes de los genes supresores:

• Gen RB (Retinoblastoma). Históricamente el primer gen supresor descrito. Sus defectos conducen al desarrollo de retinoblastoma (se presenta en 1 de cada 20 mil niños) y pueden tener carácter hereditario.
• Gen p53. Codifica una fosfoproteína nuclear celular con una masa de 53 kDa. Es una proteína de unión al ADN crucial que controla el ciclo celular, la síntesis de ADN, la diferenciación y la apoptosis. En una célula sana funciona durante poco tiempo. Durante las mutaciones, su destrucción normal (catabolismo) se frena y se pierden las funciones protectoras. Los daños en el p53 se detectan en casi todos los tumores humanos, incluidos el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal, el osteosarcoma y el carcinoma de mama.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismos de apoptosis y su desactivación en la carcinogénesis.
• Etapas de la formación de clones invasivos y metástasis.
• Patogenia detallada del linfoma de Burkitt y papel de las translocaciones cromosómicas.
• Interacción de las proteínas supresoras (p53, RB) con las ciclinas.
• Virus del sarcoma de Rous: historia del descubrimiento y mecanismo de transducción.

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