Hemoglobinopatías

Clasificación de las hemoglobinopatías

En genética médica, todas las hemoglobinopatías se suelen dividir en dos grandes grupos según en qué etapa se altere la fisiología normal de la molécula.

1. Alteraciones cualitativas (estructurales). En este caso, se modifica la estructura primaria de la propia proteína. La mutación provoca la síntesis de una hemoglobina anómala que pierde su estabilidad bioquímica y no puede realizar normalmente las funciones de transporte. Un ejemplo clásico de esta patología es la anemia drepanocítica.
2. Alteraciones cuantitativas. En estos estados, la estructura primaria de la hemoglobina sigue siendo absolutamente normal, pero cae bruscamente la velocidad de síntesis de las cadenas de globina. Las células simplemente no reciben la cantidad necesaria de proteína para un intercambio gaseoso adecuado. Un representante típico de este grupo es la talasemia.

Talasemia: déficit cuantitativo

La esencia de la talasemia radica en la disminución de la tasa de producción de las cadenas polipeptídicas de la hemoglobina adulta normal — HbA. La gravedad y el pronóstico de la enfermedad dependen directamente de la forma de herencia genética.

• Forma homocigota (también conocida como talasemia mayor o anemia de Cooley). Se caracteriza por una caída crítica en el nivel de hemoglobina normal HbA. Es un estado extremadamente grave: los lactantes con esta patología, por lo general, fallecen en los primeros meses de vida.
• Forma heterocigota. Su curso es considerablemente más leve. En los pacientes se observa una disminución moderada de la hemoglobina total, se altera la forma natural de los eritrocitos y se acorta su tiempo de vida en el torrente sanguíneo. El pronóstico aquí es más favorable: los pacientes pueden llegar a los 5–8 años de edad y, en casos de enfermedad leve, incluso alcanzar la edad adulta.

Anemia drepanocítica: anomalía estructural

Esta enfermedad surge debido a una mutación de cambio de sentido (missense). En el gen responsable de codificar la cadena β de la hemoglobina se produce un error crítico en el sexto triplete. Como resultado, el ácido glutámico, que es hidrófilo, es sustituido por la valina, que es hidrófoba.

Este cambio molecular conduce a la síntesis de una hemoglobina patológica: HbS. En condiciones de deficiencia de oxígeno (baja presión parcial de $O_2$), los eritrocitos con esta hemoglobina pierden su forma bicóncava normal y adquieren forma de hoz.

El nivel de contenido de hemoglobina mutante HbS depende estrictamente del genotipo del paciente:

• En los heterocigotos oscila entre el 20% y el 45%.
• En los homocigotos alcanza el 60–99%.

Un fenómeno epidemiológico interesante: en las regiones endémicas de malaria (África central, países mediterráneos, Oriente Medio e India), se observa una frecuencia paradójicamente alta de portadores de este gen mutante. La razón radica en la selección natural: los portadores heterocigotos del gen HbS poseen resistencia innata al agente causal de la malaria.

Patogenia molecular: del gen a la célula

Para comprender cómo una sola mutación puntual en el gen de la β-globina rompe todo el mecanismo de transporte de oxígeno, analizaremos el proceso paso a paso.

1. Nivel de ADN (gen). Normalmente, el triplete de ADN se presenta como GAG (cadena complementaria: CTC). Durante la mutación, se produce la sustitución puntual del nucleótido adenina (A) por timina (T). El triplete se convierte en el patológico GTG (complementario: CAC).
2. Transcripción (síntesis de ARNm). El codón normal del ARN mensajero es GAG. El codón mutante es GUG.
3. Traducción (ensamblaje de proteínas). El ARNm normal da la orden de incorporar ácido glutámico a la cadena polipeptídica. El ARNm mutante inserta valina. La sustitución de un aminoácido hidrófilo por uno hidrófobo altera radicalmente la estructura espacial de la proteína.
4. Nivel celular. Los eritrocitos sanos tienen una forma bicóncava, ideal para pasar a través de los capilares. Las células mutantes se deforman adoptando una forma de media luna (hoz).
5. Resultado fisiológico. Si en condiciones normales se produce un transporte adecuado de oxígeno, en la anemia drepanocítica el transporte de $O_2$ se altera críticamente y se produce una hemólisis (destrucción) masiva de eritrocitos.

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismos de influencia de la baja presión parcial de O2 en la polimerización de la HbS mutante.
• Causas del acortamiento de la esperanza de vida de los eritrocitos en la talasemia heterocigota.
• Diagnóstico de laboratorio diferencial de las formas homocigotas y heterocigotas de las hemoglobinopatías.
• Patogenia de la hemólisis intravascular ante la alteración de la morfología eritrocitaria.

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