Bases genéticas de las enfermedades mitocondriales
El funcionamiento normal de las mitocondrias depende de dos genomas, cuyas mutaciones conducen al desarrollo de enfermedades:
- Genoma mitocondrial. Está representado por moléculas de ADN circular. Contiene genes que codifican ARNt y ARNr, así como proteínas que participan directamente en la cadena respiratoria.
- Genoma nuclear. Controla la síntesis de la gran mayoría de las proteínas que aseguran el proceso de fosforilación oxidativa.
Tipos de herencia
Dependiendo de la localización de la mutación, se distinguen dos tipos principales de transmisión de las enfermedades mitocondriales:
- Herencia mendeliana. Se manifiesta cuando ocurren mutaciones en los genes del ADN nuclear.
- Transmisión materna. Característica de los defectos en el genoma mitocondrial.
El mecanismo de la herencia materna se debe al proceso de fecundación: el cigoto recibe todas las mitocondrias del citoplasma del óvulo materno. Las mitocondrias paternas, presentes en el espermatozoide, no ingresan al cigoto y no participan en la formación del embrión.
Cuadro clínico y ejemplos
La sintomatología de las enfermedades mitocondriales es sumamente variada, pero por lo general incluye:
- Retraso en el desarrollo físico;
- Afectación de diversas estructuras del sistema nervioso;
- Miopatías y miocardiopatías;
- Insuficiencia hepática.
Entre los ejemplos clásicos se encuentran las miopatías y miocardiopatías mitocondriales aisladas, así como el síndrome de Kearns-Sayre complejo. Este síndrome se caracteriza por una tríada de signos: retinosis pigmentaria, oftalmoplejía (parálisis de los músculos oculares) y miocardiopatía.
Enfermedades por expansión de tripletes
Un grupo independiente de enfermedades hereditarias está representado por patologías causadas por mutaciones dinámicas. Su esencia radica en el aumento del número de copias de trinucleótidos en la parte codificante o reguladora de un gen. Este tipo de mutación se ha descubierto exclusivamente en humanos.
La patogenia está relacionada con la alteración en el funcionamiento de la ADN polimerasa durante la replicación del ADN (en los procesos de mitosis o meiosis). Una característica importante: la enfermedad se manifiesta únicamente al alcanzar un determinado umbral de expresión, cuando el número de repeticiones supera un nivel crítico.
Ejemplo: Corea de Huntington
Un ejemplo clásico de enfermedad por expansión de tripletes es la corea de Huntington, una grave neurodegeneración hereditaria.
- Localización de la mutación: brazo corto del cromosoma 4.
- Defecto molecular: aumento en el número de repeticiones de citosina-adenina-guanina (CAG / CAG) en la parte codificante del gen. Esto conduce a un exceso de residuos del aminoácido glutamina en la proteína sintetizada, la huntingtina, que es de importancia crítica para el funcionamiento del cerebro.
- Evolución clínica: la enfermedad comienza de forma tardía (a los 40-50 años), progresa inexorablemente y provoca la pérdida total de las funciones cognitivas y motoras en un plazo de 5 a 10 años.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué complejos enzimáticos específicos forman parte de la cadena respiratoria mitocondrial?
La cadena respiratoria mitocondrial incluye varios complejos enzimáticos de membrana específicos.
- Complejo I: NADH deshidrogenasa (contiene la coenzima flavina mononucleótido).
- Complejo II: succinato deshidrogenasa (contiene la coenzima flavina adenina dinucleótido y también es una enzima del ciclo de los ácidos tricarboxílicos).
- Complejo III: $QH_2$ deshidrogenasa.
- Complejo IV: citocromo c oxidasa.
Para memorizar la tríada del síndrome de Kearns-Sayre, utilice el acrónimo ROC: Retinosis pigmentaria, Oftalmoplejía, Cardiopatía.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué en las mutaciones mitocondriales las enfermedades se transmiten únicamente por vía materna?
Todas las mitocondrias del embrión provienen del citoplasma del óvulo. El espermatozoide no transfiere sus mitocondrias al cigoto.
¿Las enfermedades mitocondriales se heredan siempre por vía materna?
No. Si la mutación afecta a los genes de las proteínas de la fosforilación oxidativa localizados en el genoma nuclear, la herencia se regirá por las leyes mendelianas clásicas.
¿En qué consiste el fenómeno del umbral de expresión en las mutaciones dinámicas?
Los síntomas clínicos de una enfermedad (por ejemplo, en la corea de Huntington) no surgen con cualquier cantidad de repeticiones de trinucleótidos, sino únicamente cuando su número supera un determinado nivel crítico.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de participación de las proteínas nucleares en la fosforilación oxidativa
- Estructura y funciones del ADN mitocondrial circular
- Patogenia de la afectación del sistema nervioso ante defectos del metabolismo energético
- Mecanismos de fallo de la ADN polimerasa en la formación de repeticiones de trinucleótidos
- Funciones de la proteína huntingtina normal en el cerebro
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