Problema de inmunogenicidad y humanización de anticuerpos
Originalmente, los anticuerpos monoclonales se obtienen utilizando células de ratón. Sin embargo, la administración directa de proteínas de murino a los humanos desencadena una fuerte respuesta inmunitaria: el organismo las reconoce como agentes extraños y busca destruirlas.
Para resolver este problema se emplean métodos de ingeniería genética. Los especialistas crean anticuerpos monoclonales humanizados, basados en la Immunoglobulin G (IgG) humana. El objetivo de la modificación es minimizar al máximo la inmunogenicidad del fármaco conservando su capacidad para reconocer con precisión el antígeno deseado.
Existen dos enfoques principales para el diseño de estas moléculas:
- Sustitución de regiones estructurales (Opción A). En este caso, todos los dominios de la molécula se reemplazan por los humanos, a excepción de los variables. Las regiones variables, responsables de la unión al antígeno, permanecen totalmente de ratón.
- Humanización máxima (Opción B). Absolutamente todas las estructuras de la molécula se vuelven humanas, excepto las regiones hipervariables. Esta opción proporciona la mejor biocompatibilidad, ya que solo los diminutos fragmentos que entran en contacto directo con el antígeno de la célula diana siguen siendo de ratón.
Inmunotoxinas: estructura y principio de conjugación
Por sí solos, los anticuerpos monoclonales pueden unirse a las células tumorales, pero su acción citolítica intrínseca no siempre es suficiente para destruir la patología. Para potenciar múltiples veces el efecto lesivo, se desarrollaron las inmunotoxinas.
Una inmunotoxina es una molécula híbrida. Se obtiene mediante la conjugación química de dos elementos:
- Un anticuerpo monoclonal, estrictamente específico para determinadas moléculas en la superficie de la célula patológica.
- Una subunidad tóxica, aislada de un veneno vegetal (por ejemplo, de la ricina).
Un elemento de importancia crítica en la estructura es el método de unión entre estas dos partes. La cadena tóxica se fija al anticuerpo a través de un puente disulfuro (-S-S-). Este enlace químico es lo suficientemente fuerte como para evitar que la toxina se desprenda en el torrente sanguíneo, pero es capaz de escindirse al penetrar en el interior de la célula diana.
Mecanismo de acción paso a paso de las inmunotoxinas
El significado clínico de las inmunotoxinas radica en su capacidad para inducir una lisis selectiva. Destruyen el tejido tumoral minimizando el daño a las células sanas circundantes. Este proceso está estrictamente regulado y consta de cuatro etapas:
- Entrega. El anticuerpo monoclonal introducido en el organismo circula por el torrente sanguíneo hasta encontrar el antígeno específico en la membrana de la célula tumoral. Se produce una unión firme.
- Internalización. La célula diana absorbe por sí misma el complejo «antígeno-inmunotoxina» formado. Este proceso se lleva a cabo mediante endocitosis, como resultado de lo cual el complejo queda dentro de una vesícula membranosa: el endosoma.
- Liberación de la toxina. Dentro del endosoma las condiciones cambian, lo que provoca la ruptura del enlace (el puente disulfuro). La subunidad tóxica sale del endosoma hacia el citosol celular, situándose en las inmediaciones de sus principales dianas intracelulares.
- Efecto citotóxico. Una vez libre, la toxina vegetal bloquea enzimas intracelulares vitales. El funcionamiento de la célula se paraliza, lo que conduce a su muerte inevitable.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿A través de qué mecanismos inmunológicos propios pueden los anticuerpos monoclonales inducir la lisis celular sin la adición de toxinas?
Los anticuerpos monoclonales provocan la eliminación de las células diana mediante la atracción de mecanismos efectores adicionales de la inmunidad innata. Se distinguen tres vías principales de destrucción:
- Citólisis dependiente de complemento: el fragmento Fc del anticuerpo une el complemento, desencadenando la vía clásica de activación con la formación del complejo de ataque a la membrana, que altera la integridad de esta y provoca la lisis.
- Fagocitosis: los anticuerpos y los componentes del complemento opsonizan la célula diana, potenciando su captura y destrucción por los fagocitos.
- Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC): las células asesinas naturales (NK) reconocen los fragmentos Fc de los anticuerpos fijados y realizan la citólisis por contacto de la diana con ayuda de perforinas y granzimas.
Para recordar el mecanismo de acción de la inmunotoxina, utilice la regla mnemotécnica EDOC: Entrega (búsqueda de la célula) → Internalización (absorción) → Liberación (salida del veneno del endosoma) → Citotoxicidad (muerte del tumor).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué es necesario humanizar los anticuerpos de ratón?
Para evitar una reacción inmunitaria por parte del organismo del paciente. La reducción de la inmunogenicidad permite utilizar el fármaco en terapia sin riesgo de rechazo.
¿Cuál es la diferencia entre las dos opciones de humanización?
En la cantidad de material de ratón conservado. En la primera opción se conservan dominios variables enteros; en la segunda, solo las regiones hipervariables, lo que hace que el anticuerpo sea lo más parecido posible al humano.
¿Cómo se evita que la toxina integrada en el fármaco dañe los tejidos sanos?
Está unido a un anticuerpo que reconoce exclusivamente antígenos específicos de las células tumorales. La toxina se libera y empieza a actuar únicamente después de que el complejo sea internalizado por la célula diana correspondiente.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura de la molécula de inmunoglobulina G (IgG)
- Estructura de las regiones variables e hipervariables de los anticuerpos
- Mecanismos de endocitosis dependiente de receptor y formación de endosomas
- Dianas intracelulares para la ricina y otras toxinas vegetales
- Procesos de bloqueo enzimático durante el efecto citotóxico
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