Biotecnología e inmunoterapia farmacológica
La inmunología moderna utiliza activamente desarrollos biotecnológicos avanzados. En el arsenal de los médicos hoy en día se encuentran anticuerpos monoclonales, citocinas recombinantes, moléculas sintetizadas mediante ingeniería genética, así como células clonadas.
La necesidad de una intervención farmacológica está dictada por la naturaleza de las alteraciones inmunológicas:
- La estimulación inmunológica se requiere en pacientes que sufren de diversas formas de inmunodeficiencias.
- La inmunosupresión (supresión artificial de las defensas) es vital en estados asociados con hipersensibilidad, así como para prevenir el rechazo en el alotrasplante de órganos y tejidos.
Clasificación de los inmunomoduladores
Según el esquema modificado de B.V. Píneguin, todos los inmunomoduladores se dividen en dos grandes grupos.
I. Preparados basados en factores naturales:
- Derivados del organismo humano y vertebrados superiores:
- Preparados de inmunoglobulinas.
- Agentes peptídicos (péptidos tímicos, sus análogos, así como péptidos de otra naturaleza).
- Citocinas y sus receptores (incluidos interferones, interleucinas y formas solubles de receptores).
- De origen bacteriano:
- Agentes basados en componentes de la pared celular bacteriana.
- Preparados basados en ácidos nucleicos.
- Otros agentes de origen microbiano.
II. Preparados sintéticos: Este grupo incluye compuestos cíclicos, polielectrolitos, análogos sintéticos de inmunomoduladores naturales y una serie de otras sustancias creadas artificialmente.
Características de los preparados de inmunoglobulinas
La base para la producción de preparados de inmunoglobulinas es un pool de sueros recolectados de un gran número de donantes: al menos 5000 personas. Esto garantiza la presencia en el producto final de un amplísimo espectro de anticuerpos naturales contra la mayoría de los patógenos conocidos.
Existen dos enfoques principales para su obtención:
- Método histórico: precipitación con alcohol según Cohn, como resultado de la cual se aísla la fracción II.
- Método moderno: un procedimiento de purificación complejo y mejorado para formas intravenosas. A veces, el proceso tecnológico incluye la escisión proteolítica parcial de las moléculas.
Los requisitos de seguridad de las formas intravenosas son extremadamente estrictos: en ellas deben estar completamente ausentes los agregados moleculares. La entrada de tales complejos en el torrente sanguíneo puede provocar la activación del sistema del complemento, desencadenar la coagulación intravascular de la sangre y provocar complicaciones gravísimas.
Los preparados se utilizan para aumentar la resistencia a las infecciones (especialmente en el contexto de inmunodeficiencias) y poseen actividad reguladora, que, sin embargo, es difícil de predecir con precisión. Si se requiere una protección específica contra un patógeno concreto, se utilizan formas especializadas enriquecidas con los anticuerpos correspondientes.
Inmunomoduladores peptídicos: preparados tímicos
Históricamente, los médicos intentaron tratar las inmunodeficiencias mediante trasplante de timo, sin embargo, a medida que se restablecía la población de linfocitos T, se producía inevitablemente el rechazo del trasplante. Esto estimuló la búsqueda de alternativas: extractos y preparados peptídicos.
El pionero fue A. Goldstein, quien creó en la década de 1960 el primer preparado: la Fracción V de timosina bovina. Posteriormente, en la URSS se desarrollaron agentes complejos:
- Timalina (creadores V.G. Morózov, V.H. Havinsón) se produce mediante el método de extracción con ácido acético.
- Timosina (creador V.Ya. Arión) se sintetiza según la tecnología modificada de obtención de timosina V.
Análogos sintéticos de péptidos tímicos
La síntesis química permitió recrear la estructura de las hormonas tímicas y sus fragmentos activos. Entre ellos destacan:
- Timogeno: dipéptido L-Glu-L-Trp (alfa-glutamil-triptófano), encontrado por primera vez en el extracto de la glándula timo.
- Timodepresina: dímero de isómeros D de los mismos aminoácidos (gamma-glutamil-triptófano).
- Bestim: dímero de D-Glu y L-Trp, unidos a través de un enlace γ, lo que aumenta radicalmente su actividad biológica.
- Neogeno: trímero, donde un residuo de leucina está unido al extremo N del L-dímero (análogo del timogeno).
- Imunofán: péptido complejo (arginil-alfa-aspartil-lisil-valil-tirosil-arginina), desarrollado por V.V. Lébedev sobre la base de la timopentina (fragmento 32–36 de las timopoyetinas). En él se ha modificado el orden de dos aminoácidos y se ha añadido una arginina terminal.
Mecanismo de acción de los péptidos
A pesar de los puntos en común en la acción de los preparados tímicos naturales y sintéticos, no existen límites claros en las indicaciones para su uso.
Su mecanismo exacto no se ha establecido hasta la fecha. Se ha demostrado experimentalmente que estimulan la producción de citocinas Th1 (incluyendo IL-2 e IFNγ). Existe una hipótesis no confirmada de que los péptidos promueven la «maduración» de los linfocitos T en la periferia. Es importante señalar que sus efectos no son estrictamente específicos exclusivamente para las células T. La principal indicación para la prescripción de tales agentes son inmunodeficiencias leves, ya que no son capaces de asumir por completo la función del timo y asegurar la diferenciación de los precursores de los linfocitos T.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué preparados comerciales específicos se incluyen en el grupo de inmunomoduladores basados en componentes de la pared celular bacteriana?
El grupo de inmunomoduladores basados en componentes de la pared celular bacteriana incluye el preparado nacional Likopid. Históricamente, los primeros inmunomoduladores naturales fueron los componentes de las células de microorganismos (endotoxinas), pero su uso estaba limitado por su alta toxicidad.
- Likopid es glucosaminilmuramil dipéptido, creado sobre la base de la modificación de peptidoglucanos naturales de la pared celular de microorganismos.
Los preparados bacterianos tempranos también incluían Prodigiosán y vacunas basadas en Mycobacterium tuberculosis y Corynebacterium parvum.
¿Cuáles son las indicaciones clínicas existentes para la prescripción de inmunoglobulinas intravenosas?
Las indicaciones clínicas para la prescripción de inmunoglobulinas intravenosas citadas en las fuentes incluyen:
- Inmunodeficiencias primarias como terapia de sustitución básica.
- Enfermedades reumáticas y lupus eritematoso sistémico en caso de afectación grave del SNC, citopenias graves, síndrome antifosfolipídico, resistencia a la terapia estándar, así como ante la adición de una infección.
- Miastenia gravis en su forma seropositiva y curso refractario.
- Aplasia pura de serie roja adquirida asociada al parvovirus B19 como fármaco de elección; se recomienda una dosis total de curso de 2 g/kg.
- Leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños con combinación de indicaciones, incluido un nivel de IgG inferior a 5 g/l.
- Complicaciones infecciosas en caso de ineficacia de la antibioterapia o en pacientes con inmunodeficiencia de base.
- Enfermedad de Kawasaki en los primeros 10 días desde el inicio de la enfermedad para reducir el riesgo de aneurismas de las arterias coronarias.
¿Qué efectos secundarios y complicaciones pueden surgir durante la terapia con preparados de inmunoglobulinas?
Durante la terapia con preparados de inmunoglobulinas pueden surgir complicaciones graves asociadas a la presencia de agregados moleculares en el preparado. Los agregados son capaces de provocar:
- activación del sistema del complemento;
- coagulación intravascular diseminada;
- otras complicaciones graves.
Por esta razón, los preparados de inmunoglobulinas para uso intravenoso no deben contener en absoluto agregados moleculares.
¿Qué clases de anticuerpos (IgG, IgA, IgM) y en qué proporción forman parte de los preparados estándar de inmunoglobulinas intravenosas?
Los preparados estándar de inmunoglobulinas intravenosas contienen predominantemente anticuerpos de la clase IgG. Las fuentes no especifican la proporción exacta de IgG, IgA e IgM.
- Preparados estándar (Intraglobin, Octagam, Sandoglobulin): contienen predominantemente IgG.
- Preparados enriquecidos (Pentaglobin): además de IgG, incluyen IgM e IgA.
- Preparados específicos dirigidos contra un patógeno concreto.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los preparados de inmunoglobulinas intravenosas deben estar libres de agregados moleculares?
La presencia de agregados es sumamente peligrosa, ya que son capaces de activar de forma incontrolada el sistema del complemento y desencadenar el proceso de coagulación intravascular, lo que conduce a complicaciones graves.
¿Pueden los preparados de timo reemplazar por completo al órgano en su ausencia?
No, esta es una de las esperanzas frustradas de la inmunología. Los preparados peptídicos no son capaces de asegurar una diferenciación plena de los linfocitos T a partir de células precursoras.
¿Cuál es la principal diferencia química entre el Bestim y el Timogen?
A diferencia del Timogen (isómeros L), el Bestim es un dímero de D-glutamina y L-triptófano unidos a través de un enlace $\gamma$ especial, lo que aumenta sustancialmente su actividad.
Qué más repasar sobre el tema
- Anticuerpos monoclonales en la inmunoterapia moderna
- Citoquinas recombinantes: tipos y aplicación
- Inmunomoduladores bacterianos
- Mecanismos de rechazo en el alotrasplante
- Inmunostimulación en diversos tipos de inmunodeficiencias
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