Proteínas transportadoras das famílias SLC e ABC

Duas principais superfamílias de transportadores

Na farmacologia, o transporte através das membranas é considerado um processo básico que determina o destino de um medicamento no organismo. Destacam-se dois classes principais de proteínas:

• Superfamília SLC (do inglês Solute carrier — transportadores de solutos). O seu funcionamento baseia-se no transporte ativo secundário e no mecanismo de difusão facilitada (diffusio facilitata). Uma característica fundamental desta família é a bidirecionalidade. Isto significa que o transporte de substâncias pode ocorrer tanto para o interior da célula quanto na direção oposta.
• Superfamília ABC (do inglês ATP-binding cassette — transportadores de cassete de ligação ao ATP). Estas proteínas realizam o transporte ativo primário, que utiliza diretamente a energia libertada durante a hidrólise do ATP. Caracterizam-se por um movimento unidirecional: transportam seletivamente moléculas predominantemente para fora da célula, atuando como bombas.

Glicoproteína P e efluxo protetor

O mecanismo-chave de proteção das nossas células contra xenobióticos tóxicos é o sistema de efluxo, ou seja, a expulsão de substâncias para o exterior. Ele garante a remoção de moléculas estritamente dependente de ATP.

O papel principal aqui é desempenhado pelas proteínas de resistência a múltiplos fármacos. O representante mais comum e estudado é a glicoproteína P. Pertencem também a este grupo a proteína MDR1 (do inglês Multidrug resistance protein 1) e a BCRP (proteínas de resistência do cancro da mama).

Anatomicamente, a glicoproteína P está presente nos tecidos responsáveis por funções de barreira e excretoras. Pode ser encontrada nas membranas dos enterócitos no intestino, nos hepatócitos, no epitélio dos túbulos renais, bem como nos endoteliócitos de várias barreiras histogemáticas (incluindo a barreira hematoencefálica).

Impacto dos transportadores na farmacocinética

A principal tarefa da glicoproteína P resume-se à "bombagem" ativa de compostos lipofílicos para fora do citoplasma. Este trabalho interfere diretamente em todas as principais etapas da farmacocinética dos medicamentos:

1. Absorção. No intestino delgado, a proteína realiza a expulsão de substâncias medicamentosas do enterócito de volta para o lúmen intestinal. Devido a isso, reduz-se a extensão global da absorção do medicamento para a circulação sistémica.
2. Distribuição. Ao nível das barreiras histogemáticas, o transportador remove moléculas do citossol do endotélio diretamente para o lúmen vascular. Isto cria um obstáculo formidável à penetração de medicamentos nos tecidos, protegendo assim órgãos vitais (por exemplo, o cérebro).
3. Eliminação. Nas células do fígado e dos rins, a glicoproteína P assegura a secreção ativa de compostos lipofílicos para a bile e a urina. Isto conduz a uma aceleração significativa da eliminação dos medicamentos do organismo.

Resistência e interações medicamentosas

Historicamente, estas proteínas transportadoras foram descobertas pela primeira vez em células de tumores malignos. As células tumorais são capazes de aumentar repetidamente a produção (hiperexpressão) da glicoproteína P. A proteína começa a expulsar ativamente os medicamentos antitumorais (cytostatica) do citoplasma, o que leva ao desenvolvimento de resistência a múltiplos fármacos e a uma queda drástica na eficácia da quimioterapia.

Além da oncologia, a atividade dos transportadores é de enorme importância na coadministração de medicamentos:

• Inibidores da glicoproteína P (quinidina — Chinidinum, lidocaína — Lidocainum, verapamil — Verapamilum) suprimem a sua função. Em condições normais, a proteína excreta a digoxina de volta para o lúmen intestinal. Se o paciente estiver a tomar quinidina, este processo é inibido: a concentração de digoxina no sangue aumenta perigosamente, provocando o risco de intoxicação digitálica. Além disso, o bloqueio do transportador facilita a transferência de substâncias tóxicas (ciclosporina, saquinavir) através da placenta para o feto.
• Indutores da glicoproteína P (morfina — Morphinum, dexametasona — Dexamethasonum, preparações de hipericão — Hypericum) aumentam a sua atividade. Isto leva a uma eliminação acelerada dos substratos e a uma queda na sua eficácia clínica. Um exemplo clássico: o extrato de hipericão reduz de forma comprovada a eficácia do antidepressivo amitriptilina.

É importante lembrar a variabilidade interindividual. A síntese destas proteínas é rigidamente regulada por genes sujeitos a polimorfismo, apresentando também diferenças sexuais marcadas, o que em conjunto explica a diferença na resposta à terapia em diferentes pacientes.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Polimorfismo genético dos genes que codificam as proteínas transportadoras.
• Diferenças sexuais na farmacocinética de medicamentos substratos.
• Função protetora dos endoteliócitos das barreiras histogemáticas.
• Mecanismos de transferência transplacentária e proteção do feto.

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