Oxidação: microssomal e não microssomal
Os processos de oxidação de medicamentos são divididos em dois grandes grupos, dependendo da localização dos sistemas enzimáticos e de seu tipo.
A oxidação microssomal ocorre com a participação direta das enzimas do retículo endoplasmático. A principal enzima dessa cascata é o citocromo P-450. Dentro dessa via, destacam-se várias reações principais:
- Hidroxilação aromática. Medicamentos como fenobarbital (Phenobarbitalum), fenitoína, propranolol e varfarina passam por esse processo.
- Hidroxilação alifática. Característica do ibuprofeno, barbitúricos, tolbutamida e digitoxina.
- N-oxidação. Uma via importante de biotransformação para morfina (Morphinum), paracetamol e quinidina.
- S-oxidação. Típica da clorpromazina (aminazina) e da cimetidina.
- Desaminação. O diazepam, a efedrina e a anfetamina são transformados desta forma.
- Desalquilação. Uma reação que afeta a codeína (Codeinum), a morfina, a cafeína e a teofilina.
A oxidação não microssomal é realizada com a participação de enzimas citossólicas e mitocondriais. Um exemplo clássico de tal enzima é a monoamina oxidase (MAO). Aqui destacam-se:
- Desaminação oxidativa, que é característica de aminas biogênicas — epinefrina (adrenalina), norepinefrina e serotonina.
- Hidroxilação aromática, cujo substrato é o alopurinol.
- Descarboxilação, típica da levodopa (Levodopa).
Redução e hidrólise
A redução representa reações químicas cuja essência reside na adição de elétrons ou hidrogênio à molécula do fármaco. Dependendo do grupo funcional, distinguem-se as seguintes variantes:
- Redução do grupo nitro. Característica do cloranfenicol (levomicetina) e do nitrazepam.
- Redução do grupo carbonila. O principal substrato para esta reação é a naloxona.
- Desalogenação. Um exemplo é a biotransformação do halotano (Halothanum).
A hidrólise é o processo de clivagem da molécula de um medicamento, acompanhado pela adição de água. Via de regra, as enzimas esterases e amidases participam ativamente dessas reações. Os seguintes sofrem hidrólise:
- Ésteres. Entre eles estão o ácido acetilsalicílico, procaína (novocaína), brometo de suxametônio e enalapril.
- Amidas. Exemplos são a procaínamida e a indometacina.
Reações biossintéticas (Conjugação)
As reações de conjugação consistem na adição de vários substratos endógenos ao fármaco ou ao seu metabólito primário. Isso torna a molécula mais adequada para sua subsequente eliminação do organismo.
Principais tipos de conjugação:
- Glicuronidação. Ocorre a interação com o ácido glicurônico. Como resultado, formam-se ésteres, tioésteres ou amidas do ácido glicurônico (glicuronídeos). Substratos típicos: paracetamol, morfina, digoxina, cloranfenicol e diazepam.
- Sulfatação. Reação com a participação de ácido sulfúrico, levando à formação de sulfatos. É característica do paracetamol e de hormônios esteroides.
- Conjugação com glicina. O substrato clássico para esta via é o ácido salicílico.
- Conjugação com glutationa. Formam-se conjugados de glutationa. A doxorrubicina e o ácido etacrínico são submetidos a esse processo.
- Acetilação. Ocorre a adição de um grupo acetila. É característica da isoniazida (Isoniazidum) e do grupo das sulfonamidas.
- Metilação. Afeta as catecolaminas (adrenalina, noradrenalina), bem como o captopril.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais isoenzimas do citocromo P-450 participam do metabolismo de medicamentos?
Várias isoenzimas do citocromo P-450 participam do metabolismo de fármacos. As principais isoenzimas incluem:
- CYP3A4 — enzima-chave no metabolismo de medicamentos antivirais.
- CYP2C19 — participa da ativação metabólica do clopidogrel.
- CYP2E1 — responsável pela formação do metabólito hepatotóxico do paracetamol.
- CYP1A1 e CYP1A2 — participam da bioativação de carcinógenos (CYP1A1 também está presente na pele).
- CYP2A1 e CYP1B1 — garantem a atividade metabólica da pele.
Quais fatores afetam a taxa de biotransformação de medicamentos?
Vários fatores endógenos e exógenos influenciam a taxa de biotransformação de fármacos. Estes incluem:
- Sexo — os hormônios sexuais masculinos estimulam a atividade das enzimas microssomais hepáticas, acelerando a eliminação de vários medicamentos.
- Interações medicamentosas — medicamentos indutores aceleram o metabolismo, enquanto os inibidores o retardam.
- Componentes alimentares — por exemplo, o suco de toranja inibe as enzimas, enquanto a erva-de-são-joão as induz.
- Fatores ambientais — a fumaça do cigarro e poluentes causam indução enzimática.
Quais medicamentos são indutores de enzimas microssomais hepáticas?
Vários medicamentos atuam como indutores de enzimas microssomais hepáticas. Estes incluem:
- Fenobarbital (Phenobarbitalum) — causa indução do tipo lento.
- Rifampicina (Rifampicinum) — causa indução do tipo rápido (também mencionada como rifampina).
- Isoniazida (Isoniazidum) e etanol — indutores da isoenzima CYP2E1.
- Omeprazol (Omeprazolum) — indutor farmacológico de CYP1A1 e CYP1A2.
- Fenitoína, carbamazepina, dexametasona, nelfinavir, efavirenz — aceleram o metabolismo de outros medicamentos.
Quais enzimas realizam a oxidação não microssomal?
A oxidação não microssomal é realizada por enzimas citossólicas, mitocondriais e lisossomais que possuem alta especificidade de substrato. Estão envolvidas neste processo:
- Monoamina oxidase tipo A (MAO-A) — realiza a desaminação oxidativa de aminas biogênicas (noradrenalina, adrenalina, serotonina).
- Álcool desidrogenase — enzima contendo zinco que garante a oxidação do etanol (Spiritus aethylicus) a acetaldeído.
- A xantina oxidase é uma enzima contendo molibdênio, responsável pela hidroxilação de compostos de purina (alopurinol, teofilina).
Questões de aulas e exames
Qual é a essência das reações de conjugação?
A essência da conjugação consiste na fixação de substratos endógenos, tais como os ácidos glucurônico ou sulfúrico, glicina, glutationa, à substância medicamentosa (ou aos seus metabólitos).
Quais enzimas participam da oxidação microssomal?
As enzimas do retículo endoplasmático participam da oxidação microssomal. O citocromo P-450 desempenha um papel preponderante neste processo.
Qual é a diferença entre redução e hidrólise?
A redução é a adição de elétrons ou de hidrogênio a uma molécula. Já a hidrólise representa a clivagem de uma molécula com a adição obrigatória de água, com a participação de esterases e amidases.
O que mais estudar sobre o tema
- Efeito de indutores e inibidores sobre o citocromo P-450
- Características da biotransformação de aminas biogênicas
- O papel da monoaminoxidase (MAO) na oxidação não microssomal
- O processo de glicuronidação e o significado clínico da formação de glicuronídeos
- Farmacogenética dos processos de acetilação (acetiladores rápidos e lentos)
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