Por que o organismo precisa do metabolismo de medicamentos?
Qualquer medicamento administrado é percebido pelo organismo como um composto estranho (xenobiótico), que deve ser eliminado. A maioria dos fármacos é lipofílica por natureza — esta propriedade permite-lhes atravessar facilmente as membranas celulares e ser absorvidos de forma eficiente para a corrente sanguínea.
No entanto, a lipofilicidade torna-se um sério obstáculo durante a excreção: ao chegarem aos rins, essas substâncias cruzam facilmente as membranas dos túbulos renais e são reabsorvidas de volta para o sangue. A tarefa da biotransformação é alterar a estrutura da molécula, aumentando a sua polaridade (polaritas) e hidrofilia. Os metabólitos solúveis em água (polares) não conseguem ser reabsorvidos nos túbulos e abandonam o organismo de forma segura através da urina ou da bile.
Fases da biotransformação
O processo de metabolismo da maioria dos fármacos ocorre em duas etapas sucessivas, cada uma com a sua função química específica.
Fase I. Reações não sintéticas (Transformação metabólica) É a etapa inicial, que resulta na formação de metabólitos reativos. Os principais tipos de transformações químicas são:
- Oxidação (oxidatio) — incorporação de átomos de oxigênio na molécula.
- Redução (reductio) — adição de um átomo de hidrogênio ou remoção de oxigênio.
- Hidrólise (hydrolysis) — ruptura de ligações éster, amida ou fosfato por adição de água (catalisada por esterases, amidases e fosfatases).
Fase II. Reações biossintéticas (Conjugação) Segue-se à primeira fase. A essência do processo consiste na adição de grupos químicos endógenos ao fármaco ou ao seu metabólito. Isto é realizado por enzimas da classe das transferases. A reação mais frequente é a glicuronidação (adição de resíduos de ácido glicurônico). A molécula também pode ser conjugada com glutationa, glicina, ácido sulfúrico ou grupos metila. Os produtos de conjugação apresentam alta polaridade, são inativos e eliminados o mais rápido possível pelos rins ou intestinos.
Sistema do citocromo P-450
Um papel chave na primeira fase do metabolismo é desempenhado pelas enzimas microssomais localizadas nas membranas do retículo endoplasmático liso dos hepatócitos.
O componente principal deste sistema é o citocromo P-450 (Cytochromum P-450), uma oxidase de função mista. Trata-se de uma hemoproteína que se liga à molécula do fármaco e ao oxigênio. Com a participação do cofator NADPH (doador de elétrons), a molécula de oxigênio é clivada: um átomo é incorporado ao fármaco, formando um metabólito oxidado, enquanto o segundo átomo é utilizado para formar uma molécula de água ($H_2O$).
As oxidases possuem baixa especificidade de substrato. A isoenzima mais importante é o CYP3A4, que participa no metabolismo de um enorme número de medicamentos diferentes. A atividade das isoenzimas do citocromo P-450 pode ser alterada pela ação de outras substâncias:
- Indução (aceleração): alguns fármacos (fenobarbital, rifampicina) ou fatores ambientais (hipérico/erva-de-são-joão, componentes da fumaça do tabaco) fazem com que as enzimas trabalhem mais rapidamente. Devido a isso, outros medicamentos são destruídos demasiado depressa e o seu efeito terapêutico diminui.
- Inibição (desaceleração): substâncias como macrolídeos, cetoconazol ou suco de toranja (grapefruit) bloqueiam as enzimas. O metabolismo dos substratos fica mais lento, o que acarreta o risco de acúmulo e desenvolvimento de reações tóxicas.
Metabolismo extratepático e eliminação pré-sistêmica
Embora o fígado (hepar) realize a maior parte do trabalho, os sistemas enzimáticos também estão localizados em outros tecidos: parede intestinal, rins (renes), pulmões (pulmones), pele e plasma sanguíneo. Parte das reações ocorre fora do retículo endoplasmático — no citosol ou nas mitocôndrias (enzimas não microssomais com alta especificidade de substrato).
De enorme importância clínica é a atividade enzimática do intestino (intestinum). Na sua parede encontra-se cerca de 70% de todas as isoenzimas do citocromo P-450 (predominantemente o CYP3A4). Em conjunto com a proteína transportadora glicoproteína P, elas asseguram a eliminação pré-sistêmica, destruindo uma parte significativa do fármaco tomado por via oral antes mesmo de este conseguir atingir a circulação sistêmica. Isto reduz substancialmente a biodisponibilidade de muitos medicamentos.
Bioativação e toxificação
O resultado da biotransformação nem sempre se resume à eliminação segura do fármaco. São possíveis cenários alternativos:
- Manutenção da atividade. Os metabólitos podem funcionar tão bem quanto a substância original (por exemplo, no caso do diazepam ou da codeína), o que prolonga o efeito terapêutico. Até mesmo os produtos da segunda fase podem manter a atividade — assim, o morfina-6-glicuronídeo possui uma marcada ação analgésica.
- Ativação de pró-fármacos. A substância é administrada de forma inativa e começa a funcionar apenas após a clivagem de uma parte da molécula durante o metabolismo.
- Toxificação. Às vezes, os produtos intermediários revelam-se venenos celulares. Por exemplo, o paracetamol (Paracetamolum) é oxidado pela isoenzima CYP2E1 a um metabólito altamente tóxico. Em condições normais, este é neutralizado imediatamente por conjugação com a glutationa. Porém, com o esgotamento das reservas de glutationa (superdose) ou atividade enzimática excessiva (alcoolismo crônico), este veneno destrói as células do fígado e dos rins.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são as principais isoenzimas do citocromo P-450, além do CYP3A4 e CYP2E1, que participam no metabolismo de medicamentos?
Além do CYP3A4 e CYP2E1, as fontes mencionam as seguintes isoenzimas do citocromo P-450:
- CYP1A2 — metaboliza xantinas, paracetamol, varfarina, clomipramina e tamoxifeno.
- CYP2D6 — metaboliza codeína, fármacos psicotrópicos e cardiológicos, bem como o omeprazol.
- CYP2C19 — participa na bioativação do clopidogrel.
- CYP2C9 e CYP2B6 — também participam na segunda reação de bioativação do clopidogrel.
- CYP3A5 — é mencionado juntamente com o CYP3A4 como parte de um vasto grupo que metaboliza a maioria das substâncias medicamentosas.
- CYP1A1, CYP2A1 e CYP1B1 — indicados entre as isoenzimas do citocromo P450 presentes na pele.
Que enzimas específicas pertencem às enzimas não microssomais de biotransformação?
Pertencem às enzimas não microssomais de biotransformação as enzimas do citosol, mitocôndrias, lisossomos, membranas citoplasmáticas e plasma sanguíneo:
- Monoamina oxidase tipo A (MAO-A) — realiza a desaminação oxidativa de catecolaminas e aminas biogênicas.
- Álcool desidrogenase — catalisa a oxidação do etanol (Spiritus aethylicus).
- Xantina oxidase — responsável pela hidroxilação de compostos de purina.
- Redutases — participam em reações de redução (incluindo as produzidas pela microflora intestinal).
- Esterases, amidases e fosfatases — catalisam reações de hidrólise de ligações éster, amida e fosfato.
Quais são os exemplos clínicos existentes de fármacos pró-fármacos?
Na prática clínica, utiliza-se uma série de fármacos pró-fármacos que são ativados apenas no processo de metabolismo:
- Clopidogrel — requer ativação pelas isoenzimas do citocromo P-450 para manifestar o efeito antiplaquetário.
- Ciclesonida — esteróide esterificado que se transforma nos pulmões em desciclesonida ativa.
- Tibolona — metabolizada com formação de substâncias que possuem atividade estrogênica, gestagênica e androgênica.
- Enalapril (Enalaprilum) — hidrolisado a enalaprilat ativo, o que melhora a absorção.
- Valaciclovir — substrato para o transportador de oligopeptídeos, convertendo-se no composto ativo no fígado.
- Levodopa (Levodopa) — atravessa a barreira hematoencefálica e é descarboxilada em dopamina (Dopaminum).
- Gabapentina (Gabapentin) — modificada para aumentar a lipofilicidade e a passagem para o SNC.
Quais funções a proteína transportadora glicoproteína P desempenha, além de participar da eliminação pré-sistêmica no intestino?
Além de participar da eliminação pré-sistêmica, a proteína transportadora glicoproteína P desempenha funções de bomba de efluxo em vários tecidos:
- Proteção do sistema nervoso central — impede a penetração de substâncias lipofílicas através da barreira hematoencefálica, expulsando-as do tecido cerebral de volta para o sangue.
- Formação de resistência tumoral — determina a resistência das células a agentes antineoplásicos (por exemplo, alcalóides da vinca), bombeando ativamente o fármaco para fora da célula tumoral.
- Limitação da distribuição tecidual — reduz a concentração tecidual de substâncias medicamentosas, atuando como um transportador dependente de ATP que impede o seu acúmulo.
Questões de aulas e exames
Por que as substâncias lipofílicas devem se tornar hidrofílicas?
Se uma substância lipofílica entrar nos rins, ela passará facilmente pelas membranas celulares dos túbulos renais e será reabsorvida de volta para o sangue (reabsorção). As substâncias hidrofílicas não passam pelas membranas e, portanto, são eliminadas de forma confiável com a urina.
Qual é a essência das reações de conjugação?
Esta é a segunda fase da biotransformação, na qual uma molécula endógena é anexada ao medicamento (por exemplo, um resíduo de ácido glucurônico). Forma-se um complexo polar grande, desprovido de atividade, que deixa o organismo muito rapidamente.
Por que é perigoso beber álcool durante o tratamento com paracetamol?
O uso crônico de etanol induz (acelera a atividade da) isoenzima hepática CYP2E1. Por causa disso, o paracetamol é convertido muito rapidamente em um metabólito tóxico, para cuja desintoxicação não há glutationa endógena suficiente, o que leva a lesões hepáticas.
O que mais estudar sobre o tema
- Princípios da nomenclatura do sistema do citocromo P-450 (famílias, subfamílias e isoenzimas).
- Substratos, indutores e inibidores específicos das isoenzimas CYP1A2, CYP2C, CYP2D6 e CYP3A4.
- Oxidação não microssomal: o papel da MAO-A, álcool desidrogenase e xantina oxidase.
- Características do metabolismo de pró-fármacos e formação de metabólitos farmacologicamente ativos.
- O papel da circulação entero-hepática (reciclagem hepatoentérica) na excreção de glucuronídeos.
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