Influência da hemodinâmica e da irrigação sanguínea
Uma condição fundamental da qual depende a entrega de agentes farmacológicos aos tecidos é o fator hemodinâmico. A velocidade de saturação dos órgãos é diretamente proporcional à intensidade de seu fluxo sanguíneo regional.
Primeiramente, o medicamento chega aos chamados órgãos ricamente vascularizados. Estes incluem o coração (cor), os pulmões (pulmones), o fígado (hepar), os rins (renes) e o cérebro (cerebrum). Neles, a concentração terapêutica é estabelecida o mais rápido possível.
Por outro lado, os tecidos com irrigação relativamente pobre são saturados lentamente. Este grupo inclui o tecido subcutâneo, o tecido adiposo e o tecido ósseo. Além disso, a via de administração escolhida afeta significativamente a velocidade com que a substância entra na circulação sistêmica e sua concentração inicial no organismo.
Mecanismos de troca transcapilar
Ao deixar a circulação sistêmica, as moléculas passam do plasma para o líquido intersticial. Esse processo é possível devido às características anatômicas da rede capilar: a enorme área de superfície endotelial total e a baixa velocidade linear do fluxo sanguíneo. O mecanismo de penetração é ditado pelas propriedades físico-químicas do medicamento, em particular, sua lipofilicidade ou hidrofilicidade.
- Substâncias hidrofílicas (polares) superam a barreira através dos espaços intercelulares (fendas) do endotélio. O processo ocorre por filtração sob a ação da pressão hidrostática. Como as moléculas hidrofílicas penetram mal no interior das células, sua distribuição no organismo é desigual: elas permanecem predominantemente no espaço extracelular (no plasma e no interstício).
- Substâncias lipofílicas (não polares) atravessam as membranas dos endoteliócitos de forma transcelular. Elas se movem por difusão passiva a favor do gradiente de concentração. Graças à sua solubilidade em lipídios, entram facilmente tanto no líquido extracelular quanto no intracelular, distribuindo-se de maneira relativamente uniforme.
Influência do pH e o fenômeno da «armadilha iônica»
Para os eletrólitos fracos, o parâmetro mais importante é o grau de sua ionização. As membranas biológicas são permeáveis principalmente às formas não ionizadas (lipofílicas). Como o líquido extracelular tem um pH de cerca de 7,4 e o intracelular um meio mais ácido (pH de cerca de 7,0), a distribuição depende das propriedades ácido-básicas da substância.
- Ácidos fracos (com pKa abaixo de 8,0) ionizam-se mais fortemente em pH fisiológico de 7,4, razão pela qual penetram pior pelas membranas e ficam retidos fora das células.
- Bases fracas (com pKa acima de 6,0) mantêm uma proporção suficiente da forma não ionizada em pH 7,4, o que lhes permite penetrar no espaço intracelular.
Um exemplo clínico marcante é o anestésico local lidocaína, que é uma base fraca (pKa = 7,8). Em sua forma não ionizada, penetra através da membrana do axônio. Ao entrar no citoplasma mais ácido, a molécula é parcialmente ionizada, transformando-se em cátion. A forma carregada não consegue mais deixar a célula. Surge a «armadilha iônica», graças à qual o fármaco se acumula no interior e bloqueia com segurança os canais de sódio.
Ligação às proteínas plasmáticas
Estando na corrente sanguínea, as moléculas do medicamento formam complexos reversíveis com as proteínas plasmáticas. Com mais frequência, as albuminas (albumina) desempenham esse papel.
A formação do complexo «fármaco-proteína» priva temporariamente o medicamento de sua atividade. Essa inércia farmacológica explica-se pelo fato de que a fração ligada não é capaz de interagir com os receptores. Além disso, as grandes dimensões da molécula proteica impõem restrições rigorosas ao transporte: o complexo não passa através do endotélio capilar, não ultrapassa as barreiras histogematológicas e não deixa os limites da corrente sanguínea. Pela mesma razão, as substâncias ligadas não sofrem filtração glomerular nos glomérulos renais.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais proteínas do plasma sanguíneo participam da ligação e do transporte de substâncias medicamentosas?
As albuminas participam predominantemente da ligação e do transporte de substâncias medicamentosas.
- Albuminas (albumina) — principais proteínas de transporte do plasma sanguíneo, que formam complexos reversíveis com substâncias medicamentosas.
A fração do fármaco ligada à proteína é farmacologicamente inerte: não interage com os receptores, não causa efeito, não deixa a corrente sanguínea e não é filtrada nos glomérulos renais devido às grandes dimensões da molécula proteica.
Quais barreiras histogematológicas existem no caminho da distribuição de substâncias medicamentosas?
As seguintes barreiras histogematológicas existem no caminho da distribuição de substâncias medicamentosas:
- Barreira hematoencefálica (barriera haematoencephalica) — impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas no cérebro devido às junções oclusivas dos endoteliócitos.
- Barreira hematoftálmica — limita a penetração de substâncias polares hidrofílicas nos tecidos oculares.
- Barreira hematotesticular — limita a penetração de substâncias polares hidrofílicas nas gônadas.
- Barreira placentária — limita a penetração de substâncias polares hidrofílicas para o feto.
Quais parâmetros farmacocinéticos são usados para a avaliação quantitativa da distribuição de medicamentos?
Para a avaliação quantitativa da distribuição de substâncias medicamentosas, utiliza-se o volume de distribuição aparente ($V_d$).
- Volume de distribuição aparente ($V_d$) — uma grandeza hipotética que reflete o volume de líquido necessário para dissolver toda a quantidade de fármaco no organismo até uma concentração igual à concentração no plasma sanguíneo.
Quais estados patológicos ou fatores podem alterar o grau de ligação dos medicamentos às proteínas plasmáticas?
O grau de ligação dos medicamentos às proteínas plasmáticas pode ser alterado em casos de hipoalbuminemia e interação competitiva de fármacos.
A redução do nível de albumina, que leva a uma alteração na ligação, é observada em:
- Processos inflamatórios;
- Lesões hepáticas (tipo cirrótico com comprometimento da função sintética);
- Lesões renais (síndrome nefrótica com perda de proteína na urina).
Além disso, a ligação é interrompida durante a administração simultânea de vários fármacos devido à competição por locais de ligação nas proteínas plasmáticas, quando uma substância desloca outra, aumentando a concentração de sua fração livre.
Lembre-se da regra da ligação proteica: «Ligado — significa trancado». Enquanto a molécula do fármaco estiver ligada à albumina plasmática, ela é farmacologicamente inativa, não interage com os receptores e não pode ser filtrada nos rins.
Questões de aulas e exames
Como os medicamentos hidrofílicos penetram através da parede dos capilares?
Elas passam através das fendas intercelulares do endotélio por filtração sob a ação da pressão hidrostática. Ao mesmo tempo, penetram mal no interior das células.
Qual é a essência do efeito da «armadilha iônica»?
Este é um processo no qual uma molécula não ionizada entra em um compartimento com um pH diferente (por exemplo, o meio intracelular mais ácido), ioniza-se lá e perde a capacidade de atravessar a membrana lipídica de volta, acumulando-se no interior.
Um medicamento ligado à proteína plasmática causa efeito farmacológico?
Não, a fração da substância medicamentosa ligada às proteínas é farmacologicamente inerte. Ela não se liga aos receptores e não pode deixar a corrente sanguínea devido às grandes dimensões do complexo.
O que mais estudar sobre o tema
- O conceito de coeficiente de partição e sua influência na farmacocinética.
- Mecanismos fisiológicos da filtração glomerular de medicamentos.
- Estrutura e permeabilidade de barreiras histogematológicas específicas.
- Regularidades da difusão passiva a favor do gradiente de concentração.
- A influência da via de administração na concentração inicial da substância no sangue.
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