Fenômeno dos «acetiladores lentos» (deficiência de N-acetiltransferase)
Um dos exemplos mais marcantes de polimorfismo genético é a variabilidade da atividade da N-acetiltransferase hepática. Esta enzima é responsável pelo metabolismo de substâncias medicamentosas por meio de reações de acetilação.
Na prática clínica, destaca-se um grupo significativo de pacientes que apresenta deficiência congênita desta enzima. Tais indivíduos são comumente chamados de «acetiladores lentos». O principal problema farmacológico desse fenômeno é que a redução da atividade enzimática leva a uma lentificação crítica na eliminação dos fármacos do organismo. Como consequência, a dose terapêutica pode se tornar tóxica, acarretando um aumento acentuado na frequência de efeitos colaterais indesejados.
Os principais agentes desencadeantes metabolizados por esta via incluem:
- O fármaco antituberculoso isoniazida (Isoniazidum);
- O fármaco antiarrítmico procainamida (Procainamidum);
- Várias sulfonamidas.
Epidemiologicamente, o status de «acetilador lento» é extremamente característico da raça caucasiana, abrangendo até metade (50%) de toda a população neste grupo.
Anemia hemolítica na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase
Outra enzima criticamente importante fora do sistema do citocromo P-450 é a glicose-6-fosfato desidrogenase, localizada nas hemácias. Na deficiência genética dessa enzima, a administração de certos medicamentos desencadeia uma cascata patogenética específica.
A base da patogenese é a formação de quinona tóxica, que atua diretamente sobre os glóbulos vermelhos. Isso leva à destruição maciça (hemólise) das hemácias e ao desenvolvimento rápido do quadro clínico de anemia hemolítica grave.
As seguintes substâncias medicamentosas podem desencadear este processo potencialmente fatal:
- Alcaloides antimaláricos: quinina (Chininum) e quinidina;
- Fármacos sulfonamídicos (Sulfanilamidea);
- O antibiótico cloranfenicol (Chloramphenicolum).
Esta anomalia genética apresenta uma clara distribuição geográfica. Mais frequentemente, a deficiência é encontrada em habitantes de regiões tropicais e subtropicais do globo, onde o número de portadores da mutação atinge 100 milhões de pessoas.
Apneia prolongada: deficiência de pseudocolinesterase plasmática
O terceiro exemplo importante de polimorfismo está relacionado à atividade da pseudocolinesterase do plasma sanguíneo. Esta enzima desempenha um papel fundamental na inativação de bloqueadores neuromusculares despolarizantes, particularmente o suxametônio (Suxamethonium).
Em pacientes com atividade normal da pseudocolinesterase, o período de relaxamento muscular (bloqueio neuromuscular) após a administração de suxametônio é de apenas 5 a 7 minutos. No entanto, em indivíduos com deficiência genética desta enzima, a manifestação clínica consiste no prolongamento perigoso do bloqueio neuromuscular, que pode durar de 6 a 8 horas. Nesse período, o paciente apresenta apneia persistente (parada respiratória), exigindo ventilação mecânica prolongada.
Do ponto de vista epidemiológico, a deficiência de pseudocolinesterase plasmática é extremamente rara entre caucasianos (cerca de 0,04% da população), mas é detectada com muito mais frequência em grupos étnicos específicos, por exemplo, em esquimós (até 1%).
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais enzimas fora do sistema do citocromo P-450 apresentam polimorfismo genético clinicamente relevante?
Apresentam polimorfismo genético clinicamente relevante as seguintes enzimas fora do sistema do citocromo P-450:
- N-acetiltransferase — enzima hepática cuja deficiência leva ao fenômeno dos «acetiladores lentos».
- Glicose-6-fosfato desidrogenase — enzima eritrocitária cuja deficiência causa anemia hemolítica.
- Pseudocolinesterase — enzima do plasma sanguíneo cuja deficiência prolonga o bloqueio neuromuscular.
- Dihidropirimidina desidrogenase — enzima associada à toxicidade de análogos de pirimidina.
- Uridina difosfato glicuronosiltransferase 1A1 — enzima cujo polimorfismo está associado à toxicidade do irinotecano.
Quais fármacos são metabolizados pela N-acetiltransferase hepática?
São metabolizados pela N-acetiltransferase hepática os seguintes medicamentos:
- Isoniazida (Isoniazidum).
- Sulfonamidas.
- Procainamida (Procainamidum).
Quais efeitos colaterais específicos se desenvolvem em «acetiladores lentos» ao receberem isoniazida?
Em «acetiladores lentos», o uso de isoniazida desenvolve efeitos colaterais neurotóxicos específicos associados à deficiência de vitamina B6.
- Neuropatia periférica — neurites decorrentes da inibição da síntese de piridoxal fosfato.
- Ação tóxica sobre o cérebro — manifesta-se na forma de perda de memória, psicoses e convulsões.
O risco de desenvolvimento desses efeitos deve-se à excreção retardada do fármaco, ao aumento de sua concentração plasmática em 4 a 6 vezes e ao acúmulo da substância no organismo.
Quais medicamentos causam hemólise eritrocitária na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase?
Causam hemólise eritrocitária na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase:
- Quinina (Chininum) e quinidina.
- Sulfonamidas (Sulfanilamidea).
- Cloranfenicol (Chloramphenicolum).
- Primaquina.
- Paracetamol.
Qual é o mecanismo bioquímico de destruição das hemácias na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase?
O mecanismo bioquímico da destruição eritrocitária deve-se à alteração da via das pentoses-fosfato e à redução da produção de NADPH. Devido à carência de NADPH, a função da glutationa redutase é prejudicada, o que leva à deficiência de glutationa reduzida. Como resultado, espécies reativas de oxigênio oxidam os grupos SH da hemoglobina. Isso causa a formação de ligações dissulfeto e a agregação da hemoglobina com a formação de corpos de Heinz. Essas inclusões danificam a membrana do eritrócito, levando ultimamente à sua destruição e ao desenvolvimento de anemia hemolítica.
Para memorizar os fármacos que causam hemólise na deficiência de G6PD, utilize a sigla QQSC: Quinina, Quinidina, Sulfonamidas, Cloranfenicol.
Questões de aulas e exames
Quais são os riscos para um paciente com o status de «acetilador lento»?
Nesses pacientes, a eliminação de fármacos (isoniazida, procainamida) é retardada, o que leva ao seu acúmulo no organismo e a um aumento acentuado no risco de desenvolvimento de efeitos colaterais.
Por que ocorre apneia prolongada após a administração de suxametônio?
A causa é a deficiência congênita da pseudocolinesterase do plasma sanguíneo. Devido à escassez da enzima, o relaxamento muscular prolonga-se de 6 a 8 horas em vez dos normais 5 a 7 minutos.
Em quais regiões a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase é mais prevalente?
Esta patologia é mais comum em habitantes de regiões tropicais e subtropicais, abrangendo até 100 milhões de pessoas em todo o mundo.
O que mais estudar sobre o tema
- Mecanismos das reações de acetilação no fígado
- Patogenese da formação de quinona nos eritrócitos
- Farmacodinâmica dos bloqueadores neuromusculares despolarizantes
- Características étnicas do metabolismo de medicamentos
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