Barreira hematoencefálica

Estrutura histológica da BHE

A barreira é uma estrutura multicamadas na qual cada elemento desempenha sua função de filtração.

1. Endoteliócitos dos capilares cerebrais. Ao contrário dos vasos periféricos, não há espaços intercelulares entre essas células. As células são conectadas por junções apertadas (tight junctions) — proteínas específicas que bloqueiam o transporte paracelular (intercelular). Além disso, o endotélio cerebral praticamente não apresenta o processo de pinocitose (captação de líquido).
2. Membrana basal.
3. Pericitos (pericytae).
4. Astrócitos (astrocyti) — células gliais cujos prolongamentos envolvem os capilares externamente.

Mecanismos de permeabilidade a medicamentos

A capacidade de um fármaco penetrar no cérebro depende diretamente de sua estrutura química.

• Substâncias lipofílicas (não polares) são capazes de penetrar através das membranas dos endoteliócitos por difusão passiva.
• Substâncias hidrofílicas (polares) não conseguem atravessar as junções apertadas. Para elas, existem vias específicas: endocitose mediada por receptor (como a insulina penetra) ou proteínas transportadoras (por exemplo, para a levodopa).

A BHE não é apenas uma parede física, mas também um sistema de transporte ativo. Nela existem "transportadores de efluxo" (efflux transporters), sendo o mais importante a glicoproteína P (além de proteínas dependentes de ATP e transportadores SLC de ânions orgânicos). Sua função é a remoção ativa (efluxo) de xenobióticos e medicamentos lipofílicos do tecido cerebral de volta para o sangue.

Exemplo prático: O procinético Metoclopramidum penetra no SNC e causa sintomas extrapiramidais. Seu análogo Domperidonum é um substrato da glicoproteína P, sendo ativamente bombeado para fora do cérebro e agindo apenas na periferia, sem causar efeitos colaterais centrais. Da mesma forma, o anti-histamínico de 2ª geração Fexofenadinum é removido por proteínas transportadoras, sendo, portanto, desprovido de ação sedativa.

Fatores que alteram a permeabilidade

A permeabilidade da BHE pode mudar. Contribuem para isso:

• Fatores físicos: aumento da pressão arterial ou osmótica plasmática, exposição à radiação e micro-ondas.
• Mediadores bioquímicos: histamina (Histaminum) e bradicinina.
• Estados patológicos: traumatismos cranioencefálicos, isquemia, doenças neurodegenerativas (doença de Alzheimer, esclerose múltipla) e inflamações.

Na clínica, essas alterações são frequentemente usadas para o bem. Por exemplo, na meningite bacteriana, a barreira deixa passar até moléculas hidrofílicas, o que permite tratar o paciente com a administração intravenosa de benzilpenicilina (Benzylpenicillinum). Na oncologia, utiliza-se a abertura osmótica da BHE: a administração do fármaco Mannitolum aumenta a pressão osmótica, rompe a estrutura das junções apertadas do endotélio e aumenta o transporte paracelular, abrindo caminho para os quimioterápicos.

Estratégias para transpor a BHE

O problema do tratamento de muitas doenças do SNC é que o efluxo ativo reduz a concentração de medicamentos no cérebro abaixo do nível terapêutico. A farmacologia utiliza várias vias para contornar isso:

1. Uso de pró-fármacos (prodrugs). Administra-se uma substância inativa que só é ativada no cérebro. A molécula é modificada para aumentar a lipofilicidade (por exemplo, gabapentina) ou para se ligar a transportadores (levodopa).
2. Inibição dos transportadores de efluxo. Combinação do fármaco com um inibidor da glicoproteína P. Por exemplo, o bloqueador Verapamil permite aumentar a concentração no cérebro de antifúngicos (itraconazol) ou inibidores da protease do HIV.
3. Nanotecnologia. Os fármacos são colocados no interior de partículas poliméricas biodegradáveis (com tamanho de 10–1000 nm) ou ligados à sua superfície. Isso permite transportar peptídeos (dalargina), contornar a glicoproteína P (loperamida) ou entregar fármacos oncológicos (doxorrubicina).

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• O mecanismo da endocitose mediada por receptor através da BHE utilizando a insulina como exemplo
• O papel dos transportadores SLC de ânions orgânicos na proteção do SNC
• Particularidades da permeabilidade da BHE em doenças desmielinizantes (esclerose múltipla)
• Desenvolvimento de pró-fármacos: modificações químicas para ligação a transportadores de membrana

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