Inhibidores de la proteasa del VIH

Cómo funcionan los inhibidores de la proteasa

En el ciclo vital natural del virus de la inmunodeficiencia humana, una enzima específica desempeña un papel de importancia crítica: la aspartil proteasa del VIH. Su principal función consiste en escindir las cadenas polipeptídicas precursoras largas (poliproteínas gag y pol). Estas cadenas se sintetizan a partir del ARN mensajero viral.

Una vez que la proteasa corta estas moléculas largas, se forman en la partícula viral elementos estructurales individuales y proteínas funcionales clave: la transcriptasa inversa, la integrasa y la propia proteasa. Sin este proceso, el correcto ensamblaje y la maduración final de un virión completo son imposibles.

Los fármacos del grupo de los inhibidores de la proteasa actúan mediante la unión competitiva al centro activo de esta enzima. Como resultado, la aspartil proteasa se inactiva, los polipéptidos no se escinden y se forman partículas virales defectuosas e «inmaduras». Dichos viriones pierden por completo la capacidad de infectar nuevas células del organismo.

Fármacos y características farmacocinéticas

Este grupo de agentes antirretrovirales se introdujo en la práctica clínica a mediados de la década de 1990. Históricamente, el primer representante fue el saquinavir. Posteriormente se sintetizaron otros medicamentos: ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y atazanavir. Para mayor comodidad de los pacientes, se comercializan formas combinadas, por ejemplo, el fármaco Kaletra, que consiste en una combinación fija de lopinavir y ritonavir.

La mayoría de los inhibidores de la proteasa comparten propiedades farmacocinéticas comunes. Se caracterizan por un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas y sufren inactivación metabólica en el hígado. La enzima clave responsable de su metabolismo es la isoenzima CYP3A4. Al mismo tiempo, los propios fármacos son capaces de inhibir activamente esta isoenzima, lo que determina su alta propensión a las interacciones farmacológicas.

El régimen de dosificación estándar de estos fármacos requiere una administración frecuente: tres veces al día o incluso más. El proceso de absorción en el tracto gastrointestinal se ve notablemente influenciado por los alimentos. Como regla general, la ingesta de alimentos mejora la biodisponibilidad de la mayoría de los inhibidores de la proteasa. En particular, se recomienda encarecidamente tomar el nelfinavir junto con alimentos grasos. Sin embargo, existe una excepción importante a esta regla: el indinavir. La presencia de alimentos, especialmente grasos, reduce drásticamente su absorción (en un 75 %), por lo que este fármaco debe tomarse estrictamente en ayunas o con una comida muy ligera.

Efecto «potenciador» (booster) del ritonavir

Entre todos los fármacos del grupo, el ritonavir desempeña un papel único. Su principal característica es que provoca la inhibición más potente de la isoenzima CYP3A4 tanto en el hígado como en la pared intestinal. Gracias a esta propiedad, hoy en día el ritonavir se utiliza en dosis bajas no tanto como agente antiviral independiente, sino como un potente potenciador farmacocinético (el llamado efecto «booster») en combinación con otros inhibidores de la proteasa.

El mecanismo de dicha potenciación consiste en la reducción de la eliminación presistémica del fármaco principal. El ritonavir ralentiza el metabolismo del medicamento concomitante, lo que conduce a un aumento significativo de su biodisponibilidad y a la prolongación de su acción terapéutica. Esto es especialmente crítico para los fármacos con una vida media corta. El beneficio clínico es evidente: la combinación con ritonavir permite reducir las dosis de otros agentes antirretrovirales y disminuir la frecuencia de su administración a una o dos veces al día.

La única excepción en este enfoque es el nelfinavir. Se metaboliza predominantemente por otras isoenzimas (la participación de la CYP3A4 es pequeña) y, en el proceso de biotransformación, forma su propio metabolito activo. Por esta razón, el nelfinavir nunca se prescribe junto con ritonavir.

Normas de uso y reacciones adversas

Los inhibidores de la proteasa se utilizan ampliamente para el tratamiento de la infección por VIH tanto en pacientes adultos como en niños. Un requisito obligatorio para su uso es la prescripción como parte de la terapia antirretroviral combinada; siempre se emplean simultáneamente con inhibidores de la transcriptasa inversa.

El perfil de seguridad de estos fármacos incluye una serie de efectos secundarios característicos. Los pacientes se enfrentan con mayor frecuencia a problemas gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos. Afortunadamente, estos síntomas suelen ser de carácter temporal y desaparecen por completo aproximadamente un mes después de iniciar el tratamiento.

Sin embargo, con el uso prolongado, pasan a un primer plano las alteraciones metabólicas y orgánicas graves:

• Metabolismo lipídico: se observa un aumento de los niveles de lipoproteínas aterogénicas en la sangre.
• Metabolismo de los carbohidratos: se desarrolla hiperglucemia, lo que aumenta significativamente el riesgo de aparición de diabetes mellitus.
• Distribución del tejido adiposo: se forma lipodistrofia (una redistribución específica de la grasa en el organismo).
• Riñones: aumenta el riesgo de nefrolitiasis (formación de cálculos).
• Hígado: se manifiesta hepatotoxicidad, lo que requiere la monitorización de la función hepática.

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• El papel de las poliproteínas gag y pol en el ciclo vital del VIH
• Mecanismos de desarrollo de la lipodistrofia durante la terapia antirretroviral
• Fármaco combinado Kaletra: ventajas farmacocinéticas
• Interacciones farmacológicas a nivel de la isoenzima CYP3A4
• Inhibidores de la transcriptasa inversa (base para la terapia combinada)

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