Aciclovir

Mecanismo de acción: del profármaco a la terminación del ADN

La lógica de acción del fármaco se basa en su bioactivación secuencial. Inicialmente, la molécula es un compuesto inactivo.

1. Penetración y selectividad: El fármaco atraviesa la membrana celular. Su activación inicial ocurre únicamente en las células infectadas. De esto se encarga una enzima clave: la timidin cinasa viral (vTK), que convierte el fármaco en aciclovir monofosfato (AMP). En las células sanas este proceso prácticamente no se lleva a cabo, lo que garantiza un alto perfil de seguridad.
2. Cascada de fosforilación: A continuación, entran en juego las enzimas de la propia célula huésped (cinasas celulares). Estas completan la molécula: aciclovir monofosfato $\rightarrow$ aciclovir difosfato $\rightarrow$ aciclovir trifosfato. Precisamente el trifosfato es la forma activa del medicamento.
3. Blanco en el núcleo: El trifosfato activo penetra en el núcleo celular, donde actúa como un análogo estructural de un nucleótido natural: la desoxiguanosina (dG). Se produce competencia por la incorporación en el ADN viral en formación.
4. Resultado: Cuando las enzimas virales incorporan por error el aciclovir en la cadena, se produce su ruptura (terminación de la replicación). Esto se debe a que la molécula del fármaco carece de los grupos químicos necesarios para unir el siguiente nucleótido. La síntesis del ADN viral se detiene por completo.

Espectro de actividad y resistencia bioquímica

En la farmacodinámica del fármaco se observa claramente un gradiente de eficacia: su actividad no es la misma para las diferentes subfamilias de herpesvirus. Esto está directamente relacionado con la presencia de una timidin cinasa específica en el patógeno.

• Alfaherpesvirus (alta sensibilidad): Este grupo incluye los virus del herpes simple de tipos 1 y 2 (HSV-1, HSV-2), así como el virus de la varicela-zóster (Varicella Zoster). Son timidina cinasa-positivos. Para inhibir el HSV-1 se requieren concentraciones inhibitorias mínimas (CI50) de tan solo 0,15 µM.
• Beta y gammaherpesvirus (baja sensibilidad): Aquí se incluyen el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr. Su mecanismo de resistencia consiste en que son deficientes en timidin cinasa. Debido a esto, la fosforilación del fármaco dentro de la célula es muy difícil. Para inhibir el CMV se necesitan concentraciones máximas: más de 100 µM.

Conclusión: La diferencia en la dosis requerida es de varios órdenes de magnitud. Esto convierte al fármaco en el tratamiento de elección para el HSV, pero lo hace poco eficaz para el CMV.

Farmacocinética: el recorrido en el organismo

• Absorción: Tras la administración oral (per os), la absorción es incompleta y la biodisponibilidad es baja, de apenas 15–30%. Al aplicarlo tópicamente sobre la piel, la absorción hacia el torrente sanguíneo sistémico es moderada.
• Distribución: El fármaco tiene una alta capacidad de penetración en tejidos y órganos. Atraviesa con éxito las barreras histogemáticas: penetra en el tejido cerebral, cruza la placenta y se excreta en la leche materna.
• Metabolismo y excreción: Se metaboliza parcialmente en el hígado, pero su principal vía de eliminación es renal. En condiciones normales, la semivida de eliminación ($T_{1/2}$) es de 2,5–3,3 horas. Un dato clínicamente relevante: en la insuficiencia renal crónica (IRC), este valor aumenta hasta 20 horas, lo que requiere un ajuste obligatorio de la dosis.

Aplicación clínica y perfil de seguridad

La elección de una forma farmacéutica específica depende de la localización y la gravedad del proceso patológico.

• Uso tópico (externo): Para el tratamiento de lesiones en la piel y mucosas se utilizan ungüentos y cremas al 5%. En la práctica oftalmológica, para la queratitis herpética, se emplea un ungüento oftálmico especial al 3%, que se aplica en el saco conjuntival. Los efectos secundarios son mínimos: a veces se presenta ardor o una reacción inflamatoria local.
• Uso sistémico (enteral): Las formas en comprimidos se prescriben para el herpes zóster (Herpes Zoster) y la varicela (Varicella). Por vía oral, son posibles reacciones adversas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) y del sistema nervioso central (cefalea, mareos).
• Uso parenteral: La administración intravenosa en perfusión se utiliza en formas graves y diseminadas de la infección. Las indicaciones incluyen meningoencefalitis, formas localizadas graves (por ejemplo, herpes genital grave), así como varicela y herpes zóster en pacientes inmunodeprimidos. Durante las perfusiones son posibles reacciones locales (flebitis), efectos nefrotóxicos reversibles, trastornos neurológicos (convulsiones, alucinaciones) y alteraciones hematológicas poco frecuentes (leucopenia, trombocitopenia).

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Características comparativas de los alfa, beta y gammaherpesvirus.
• Mecanismos de resistencia a los análogos de nucleósidos.
• Particularidades del tratamiento de las infecciones herpéticas en pacientes inmunodeprimidos.
• Prevención de la nefrotoxicidad durante la administración intravenosa de antivirales.

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.