Ganciclovir

Naturaleza química y mecanismo de acción

Por su estructura, el fármaco es un derivado de la guanina. Se diferencia de la desoxiguanosina natural por una cadena abierta (acíclica) y del aciclovir, con el que está emparentado, por la presencia de un grupo hidroximetilo adicional.

Para que el fármaco comience a actuar, debe pasar por un proceso de activación (fosforilación) dentro de la célula infectada:

1. Fosforilación primaria. En las células afectadas por el virus del herpes simple, este proceso es desencadenado por la timidina kinasa viral. Sin embargo, el citomegalovirus (CMV) carece de esta enzima. En el caso del CMV, la activación la lleva a cabo una fosfotransferasa viral específica, codificada por el gen UL97. Precisamente este matiz hace que el fármaco sea eficaz contra el citomegalovirus.
2. Activación posterior. La conversión a di- y trifosfato se realiza a expensas de las enzimas (kinasas) de la propia célula del organismo hospedador.

El ganciclovir trifosfato resultante es la forma activa. Compite con el sustrato natural (desoxiguanosina trifosfato), se incorpora a la cadena de ADN viral en elongación y bloquea su posterior alargamiento. El fármaco se acumula en las células infectadas en concentraciones que superan de 10 a 30 veces los valores en tejidos sanos y mantiene su actividad durante varios días.

Farmacocinética: el problema de la absorción

Por sí solo, el ganciclovir se absorbe extremadamente mal por vía oral; su biodisponibilidad es de solo aproximadamente el 10 %. Debido a esto, debe administrarse por vía intravenosa o tomarse por vía oral estrictamente con las comidas, aceptando su baja eficiencia de absorción.

Para resolver este problema se creó un profármaco: el valganciclovir. Se trata de un éster valílico de la sustancia base. Al tomarse por vía oral, se absorbe de forma excelente (la biodisponibilidad alcanza el 60 %) y, durante el primer paso a través del hígado, se transforma en ganciclovir activo.

Indicaciones de uso

El fármaco tiene un espectro de acción bastante amplio: es activo contra los virus del herpes simple, Epstein-Barr y Varicella-zoster. Sin embargo, en la práctica se utiliza exclusivamente para el tratamiento de la infección por citomegalovirus, ya que otros agentes menos tóxicos (por ejemplo, el aciclovir) son prácticamente inútiles contra el CMV.

Las indicaciones principales incluyen lesiones graves en el contexto de estados de inmunodeficiencia (incluido el SIDA):

• Retinitis por CMV (afectación de la retina ocular);
• lesiones del tracto gastrointestinal (colitis, esofagitis);
• neumonía por CMV;
• formas generalizadas de infección.

Asimismo, el fármaco se prescribe para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en recién nacidos y en pacientes trasplantados de órganos y tejidos.

Toxicidad y efectos secundarios

El uso limitado del fármaco se debe a su capacidad para incorporarse parcialmente al ADN de las células humanas sanas, inhibiendo la polimerasa celular. El metabolito activo permanece en el organismo del hospedador durante más tiempo y en mayores cantidades que los metabolitos del aciclovir.

La complicación más grave es la mielotoxicidad (supresión de las funciones de la médula ósea). Esto se manifiesta con trastornos graves de la hematopoyesis:

• disminución del nivel de neutrófilos (neutropenia);
• caída en el recuento de plaquetas (trombocitopenia);
• anemia;
• pancitopenia (déficit simultáneo de todas las células sanguíneas).

Además, son posibles reacciones sistémicas: trastornos neurológicos (ataxia, parestesias), arritmias, diarrea, alteraciones de la función hepática y renal, así como desprendimiento de retina. Durante la administración intravenosa, a menudo se desarrollan flebitis locales.

El problema de la resistencia

Durante el tratamiento, el citomegalovirus es capaz de desarrollar resistencia a la terapia. La mayoría de las veces esto ocurre debido a mutaciones en el gen UL97, que codifica la fosfotransferasa. Sin esta enzima, el medicamento simplemente no puede pasar por la etapa de fosforilación primaria y permanece inactivo. Con menor frecuencia se producen mutaciones en el propio ADN polimerasa viral, lo que reduce su afinidad por el fármaco.

Si se desarrolla resistencia, al paciente se le prescriben fármacos que no necesitan enzimas virales para su activación (por ejemplo, foscarnet o cidofovir).

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismos bioquímicos de la competencia del fármaco con la desoxiguanosina trifosfato
• Pautas de tratamiento alternativas ante la mutación del gen UL97 (uso de foscarnet)
• Particularidades de la aplicación profiláctica en receptores de órganos donados
• Patogenia del desarrollo de pancitopenia en el contexto de la terapia antiviral
• Especificidad del tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con estadio de SIDA

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