Mecanismo de transdução de sinal
Os receptores muscarínicos pertencem aos receptores metabotrópicos, ou seja, estão acoplados a proteínas G. Existem cinco subtipos descritos ($M_1$–$M_5$), dos quais os três primeiros são os mais estudados.
Vejamos a cascata de reações utilizando os receptores $M_2$ do coração como exemplo:
- A substância se liga aos receptores na membrana dos cardiomiócitos.
- Ocorre a ativação da proteína $G_i$ inibitória.
- A enzima adenilato ciclase é inibida.
- A síntese intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) diminui.
- A atividade das proteocinases dependentes de AMPc cai.
- A fosforilação de proteínas é prejudicada, o que acaba levando à inibição da função cardíaca (desenvolvimento de bradicardia).
Muscarina e quadro clínico do envenenamento por cogumelos
O protótipo do grupo é a muscarina, um alcaloide encontrado em cogumelos venenosos. Ela estimula todos os subtipos de receptores muscarínicos, mas devido à sua estrutura (nitrogênio quaternário), não atravessa a barreira hematoencefálica (BHE) e não afeta o SNC. É utilizada exclusivamente em farmacologia experimental e toxicologia.
O quadro de intoxicação por cogumelos compreende dois componentes:
- Efeitos periféricos (ação da muscarina): miose e espasmo da acomodação, sialorreia profusa e sudorese, bradicardia e hipotensão. É característico o broncoespasmo com hipersecreção de muco (sensação de sufocamento), bem como cólicas abdominais, vômitos e diarreia.
- Efeitos centrais (neurotoxicidade): causados por outras toxinas do cogumelo (ácido ibotênico, muscimol). Manifestam-se por hipertermia, convulsões, mioclonia e, em casos graves, coma.
Tratamento: além da descontaminacão padrão (lavagem gástrica, adsorventes, laxantes), a administração do antagonista fisiológico — a atropina — é obrigatória.
Classificação química
A capacidade dos fármacos de atravessar barreiras celulares (incluindo a BHE) depende diretamente de sua estrutura química:
- Compostos de amônio quaternário (acetilcolina, muscarina). Possuem carga positiva permanente, portanto penetram com muita dificuldade nas membranas lipídicas e na BHE.
- Compostos de amônio terciário (aceclidina, pilocarpina). Não possuem carga permanente, o que lhes permite atravessar mais facilmente as barreiras histogematosas.
Uso clínico de fármacos sintéticos
Análogos sintéticos são utilizados na prática médica por apresentarem uma ação mais previsível e um melhor perfil de segurança.
Aceclidina (Aceclidinum) Utilizada topicamente na oftalmologia para reduzir a pressão intraocular no glaucoma (efeito de até 6 horas, mas pode causar irritação conjuntival). Sistemicamente (via oral ou parenteral), é prescrita para atonia intestinal e vesical, bem como para aumentar o tônus uterino e interromper o sangramento pós-parto. É menos tóxica que a pilocarpina.
Betanecol (Bethanechol) Possui um espectro de ação reabsortiva semelhante ao da aceclidina. Sua principal indicação é o tratamento da atonia intestinal e vesical.
Cevimelina (Cevimeline) Agonista predominantemente dos receptores $M_3$ (e parcialmente $M_1$). Seu principal efeito é a estimulação potente das glândulas salivares. É prescrita para xerostomia (boca seca), por exemplo, no contexto da síndrome de Sjögren ou após radioterapia.
Contraindicações e efeitos colaterais
A superdosagem ou o efeito sistêmico dos m-colinomiméticos causa hipersalivação, diarreia, queda da pressão arterial e espasmos da musculatura lisa.
Com base no mecanismo de ação, os fármacos são estritamente contraindicados em casos de:
- Asma brônquica e DPOC (provocam broncoespasmo).
- Angina pectoris e bradicardia (deprimem a função cardíaca).
- Úlcera péptica e gastrite hiperacídica (estimulam a produção de ácido clorídrico).
- Gravidez (aumentam o tônus do miométrio, gerando risco de aborto espontâneo).
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Em quais órgãos e tecidos os receptores muscarínicos M1, M2 e M3 estão predominantemente localizados?
Os receptores muscarínicos estão localizados nas células dos órgãos-alvo do sistema nervoso parassimpático.
- Receptores M1 — estruturas associadas à regulação da secreção de HCl no estômago.
- Receptores M2 — membranas dos cardiomiócitos no coração.
- Receptores M3 — células de músculo liso dos órgãos internos: brônquios, estômago, intestinos, bexiga urinária, vias biliares; também estão associados à estimulação da secreção das glândulas salivares.
Por qual mecanismo os m-colinomiméticos reduzem a pressão intraocular no glaucoma?
O mecanismo de redução da pressão intraocular depende do tipo de glaucoma e deve-se à melhora no escoamento do humor aquoso.
- Glaucoma de ângulo fechado — a constrição da pupila (miose) causa o afinamento da íris e a abertura do ângulo da câmara anterior do olho, o que libera o acesso aos espaços de Fontana e ao canal de Schlemm.
- Glaucoma de ângulo aberto — a contração do músculo ciliar causa a tração das trabéculas do ligamento pectíneo, dilatando mecanicamente os espaços de Fontana e melhorando o escoamento através da malha trabecular.
Os efeitos dos m-colinomiméticos são fáceis de lembrar pela regra: "tudo flui, tudo se contrai, tudo desacelera"; a secreção de todas as glândulas aumenta (saliva, suor, suco gástrico), a musculatura lisa dos órgãos ocos e dos brônquios se contrai e o coração bate mais devagar.
Questões de aulas e exames
Qual é a principal diferença entre os colinomiméticos muscarínicos terciários e quaternários?
As aminas terciárias (por exemplo, o aceclidina) não possuem carga iônica permanente. Isso permite que penetrem muito melhor através das membranas biológicas em comparação com os compostos quaternários.
Por que a aceclidina é utilizada na obstetrícia?
A aceclidina estimula os receptores muscarínicos do miométrio, aumentando o tônus uterino. Essa propriedade é utilizada para conter hemorragias uterinas no período pós-parto.
O que mais estudar sobre o tema
- Localização e papel fisiológico dos receptores $M_1, M_3, M_4$ e $M_5$
- Mecanismo de redução da pressão intraocular no glaucoma
- Diferenças entre parassimpaticomiméticos diretos e anticolinesterásicos
- Propriedades farmacológicas do alcaloide arecolina e seu efeito no SNC
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