Mecanismos das reações vasculares
A diminuição da pressão arterial durante a administração intravenosa de acetilcolina é um processo fisiológico complexo. Sua principal característica reside no fato de que o fármaco não atua diretamente sobre a musculatura lisa, mas sim sobre o endotélio vascular.
Nas membranas das células endoteliais localizam-se receptores $M_3$. Sua estimulação provoca a liberação do fator de relaxamento derivado do endotélio — óxido nítrico (NO). É ele que penetra nas células do músculo liso da parede vascular e induz o seu relaxamento. Um detalhe importante para o diagnóstico diferencial: se o endotélio estivesse ausente, a estimulação direta dos receptores $M_3$ do músculo liso levaria à vasoconstrição. Contudo, em condições fisiológicas normais, o relaxamento dependente do endotélio é sempre predominante.
O impacto da denervação na ação dos fármacos
A eficácia da intervenção farmacológica em um órgão denervado (por exemplo, ao estudar o músculo esfíncter da pupila) depende estritamente de o mecanismo de ação do fármaco ser direto ou indireto.
- Miméticos indiretos (agentes anticolinesterásicos: neostigmina, fisostigmina, armina). A sua função é inibir a enzima acetilcolinesterase para prevenir a degradação do mediador endógeno. No entanto, na denervação, o impulso nervoso está ausente e a acetilcolina não é liberada. Consequentemente, não há o que proteger contra a degradação e o efeito do uso dos fármacos é totalmente ausente.
- M-colinormiméticos diretos (pilocarpina, bem como o carbacol, que possui um componente direto). Eles se ligam aos receptores por conta própria. No órgão denervado, o seu efeito é mantido: eles são capazes de induzir uma constrição pupilar persistente (miose). Em alguns casos, observa-se até mesmo hipersensibilidade de denervação dos receptores a tais agonistas.
Interação e diferenças nos espectros de ação
A principal diferença entre os colinormiméticos parassimpaticomiméticos diretos e os agentes anticolinesterásicos reside no seu efeito sobre a musculatura esquelética. Os músculos esqueléticos são controlados através de receptores nicotínicos musculares ($N_M$) nas sinapses neuromusculares.
Os colinormiméticos atuam de forma altamente seletiva: apenas sobre os receptores M do músculo liso, glândulas, coração e endotélio. Eles não afetam os músculos esqueléticos. Já os anticolinesterásicos aumentam a concentração global de acetilcolina, que estimula ambos os tipos de receptores (M e N), resultando na facilitação da transmissão neuromuscular e no aumento do tônus do músculo esquelético.
Esta diferença é claramente demonstrada pelo antagonismo farmacológico entre a neostigmina e a atropina. A atropina é um bloqueador exclusivo dos receptores muscarínicos. Ela elimina com sucesso o espasmo brônquico, a bradicardia, a miose e a hipersecreção glandular induzidos pela neostigmina. No entanto, a atropina não consegue eliminar o aumento do tônus da musculatura esquelética, uma vez que este processo ocorre através de receptores nicotínicos que estão fora do seu controle.
Efeito pressor paradoxal
Um exemplo clássico de interação que inverte o sentido da resposta é a combinação de acetilcolina e atropina. Em condições normais, a acetilcolina reduz a pressão arterial. Mas se a atropina for administrada previamente, bloqueando assim os receptores muscarínicos, a administração subsequente de acetilcolina resultará em um aumento da pressão arterial.
O mecanismo deste fenômeno reside na ativação de receptores nicotínicos ($N$) livres. Com os receptores M bloqueados, a acetilcolina excita ativamente:
- Gânglios simpáticos (estimulando as fibras simpáticas pós-ganglionares).
- Medula adrenal (provocando uma liberação massiva de adrenalina e noradrenalina).
Como resultado, surge uma potente resposta pressora.
Uso clínico: permeabilidade da BHE e seletividade
A escolha de um fármaco colinotrópico para o tratamento de patologias específicas baseia-se na sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e na seletividade para com os subtipos de receptores.
- Doença de Alzheimer: São necessários agentes de ação central capazes de atravessar a BHE e suprir o déficit de acetilcolina no cérebro (donepezila, rivastigmina, galantamina). Fármacos de ação periférica (compostos de amônio quaternário: neostigmina, edrofrônio, piridostigmina) penetram mal através da barreira e não são utilizados.
- Cinetose (doença do movimento): A escopolamina atravessa facilmente a BHE. Ela bloqueia os receptores muscarínicos dos núcleos vestibulares e do centro do vômito, exercendo um efeito antiemético pronunciado no enjoo de movimento e de viagem.
- Gastroenterologia: A pirenzepina bloqueia seletivamente os receptores $M_1$ (nos gânglios intramurais do estômago e células semelhantes às enterocromafins), inibindo a secreção de ácido clorídrico de forma mais intensa do que a atropina não seletiva. A seletividade garante um melhor perfil de segurança: os efeitos colaterais gerais (boca seca, taquicardia) são significativamente menos pronunciados.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais efeitos colaterais sistêmicos o anticolinérgico não seletivo atropina causa?
A atropina, um antagonista muscarínico não seletivo, causa vários efeitos colaterais sistêmicos devido à sua baixa seletividade de ação. As principais reações indesejadas incluem:
- Xerostomia — boca seca.
- Midríase — dilatação das pupilas.
- Paralisia da acomodação — perturbação da visão para perto.
- Taquicardia — aumento da frequência cardíaca.
- Retenção urinária — um efeito do tipo atropínico associado ao bloqueio de receptores periféricos.
Quais fármacos pertencem aos relaxantes musculares de ação periférica que bloqueiam os receptores $N_m$?
Os relaxantes musculares de ação periférica que bloqueiam os receptores nicotínicos musculares ($N_m$) incluem agentes despolarizantes e não despolarizantes. Os agentes não despolarizantes dividem-se em duas classes:
- Benzilisoquinolinas — tubocurarina, besilato de atracúrio, besilato de cisatracúrio, cloreto de mivacúrio.
- Aminosteroides — brometo de pancurônio, brometo de pipercurônio, brometo de vecurônio, brometo de rocurônio.
O grupo dos relaxantes musculares despolarizantes inclui:
- Succinilcolina (suxametônio) — o único relaxante muscular despolarizante utilizado na prática clínica atualmente.
Para memorizar o efeito paradoxal da acetilcolina sob o efeito da atropina, imagine: «As portas para o relaxamento (receptores M do endotélio) estão trancadas pela atropina. À acetilcolina não resta outra alternativa senão tocar a campainha de emergência (receptores N dos gânglios e da adrenal), desencadeando uma tempestade de adrenalina e um pico de pressão».
Questões de aulas e exames
Por que os agentes anticolinesterásicos não funcionam em um olho com o nervo secionado?
O alvo desses fármacos é a enzima que degrada o mediador liberado pela término nervoso. Na denervação, não há impulso e o mediador não é liberado, portanto os inibidores não têm o que «proteger» contra a degradação.
A atropina alivia os espasmos musculares em caso de overdose de anticolinesterásicos?
Não, não irá aliviar. A atropina bloqueia exclusivamente os receptores muscarínicos, enquanto o tônus muscular é regulado através dos receptores nicotínicos das sinapses neuromusculares, sobre os quais a atropina não atua.
Qual é a principal vantagem da pirenzepina em relação à atropina no tratamento da úlcera?
A pirenzepina bloqueia seletivamente apenas os receptores $M_1$ do estômago, reduzindo eficazmente a acidez sem causar os graves efeitos colaterais sistêmicos da atropina (taquicardia, boca seca pronunciada).
O que mais estudar sobre o tema
- O mecanismo de liberação do fator de relaxamento derivado do endotélio (NO)
- Patogênese da hipersensibilidade de denervação dos receptores
- Farmacocinética dos compostos de amônio quaternário
- O papel dos subtipos de receptores muscarínicos na regulação das funções do TGI
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